الأنف يخبرنا قبل الذاكرة: فقدان حاسة الشم في مرض الزهايمر يبدأ بانهيار ألياف النورأدرينالين

يُعدّ الشم أحد أكثر المؤشرات حساسيةً لبداية مرض الزهايمر. تُظهر دراسةٌ جديدةٌ نُشرت في مجلة Nature Communications أن مفتاح فقدان حاسة الشم المُبكر لا يكمن في القشرة أو لويحات الأميلويد، بل في "مدخل" الجهاز الشمّي نفسه: تفقد الفئران المُصابة بأمراض الأميلويد بعضًا من محاور النورإبينفرين من الموضع الأزرق (LC) في البصلة الشمية قبل ظهور اللويحات بوقتٍ طويل، وهذا ما يُعطّل إدراك الروائح. الآلية بسيطةٌ بشكلٍ مُزعج: تُميّز الخلايا الدبقية الصغيرة "علامة التخلص" على هذه المحاور وتُبلعمها. يُحافظ الضعف الجيني لعملية "الالتهام" هذه على المحاور - وعلى حاسة الشم. لدى الأشخاص الذين يعانون من المرحلة الباكرة، وجد الباحثون صورةً مُشابهةً وفقًا للعلامة الحيوية للتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني للخلايا الدبقية الصغيرة ونسيج ما بعد الوفاة.

خلفية

يُعد فقدان حاسة الشم المبكر أحد أبرز المؤشرات الدالة على التنكس العصبي. وهو معروف جيدًا في مرض باركنسون، ولكن في مرض الزهايمر (AD)، غالبًا ما يظهر ضعف حاسة الشم قبل فقدان ملحوظ للذاكرة. حتى الآن، كان التركيز الرئيسي للتفسيرات منصبًا على "القشرة النشوانية": إذ كان يُعتقد أن تدهور حاسة الشم هو أحد الآثار الجانبية لتراكم بروتينات بيتا أميلويد/تاو واختلالات قشرية. ومع ذلك، لا ينشأ الجهاز الشمي في القشرة، بل في البصلة الشمية (OB)، ويتم ضبط عمله بدقة من خلال أنظمة تعديل تصاعدية، وفي مقدمتها الإسقاط النورأدريني من الموضع الأزرق (LC).

تُعدّ الخلية الدبقية (LC) أول "عقدة" دماغية مُشاركة في مرض الزهايمر: ووفقًا لبيانات ما بعد الوفاة والتصوير العصبي، فإنّ ضعفها مُسجّل مُسبقًا في المراحل الأولى. يزيد النورإبينفرين المُنبعث من الخلية الدبقية (LC) من نسبة الإشارة إلى الضوضاء ومرونة "التعلم" في الخلية البدائية؛ وهذا يعني أن فقدان مُدخلات الخلية الدبقية (LC) يُمكن أن يُفسد مُباشرةً تشفير الروائح حتى قبل حدوث التغيرات القشرية. في مُوازاة ذلك، تكون الخلايا الدبقية الصغيرة، وهي خلايا المناعة في الدماغ، حاضرة في المشهد. عادةً، تُقلّم هذه الخلايا المشابك العصبية وتُزيل عناصر الشبكة التالفة، مُتعرّفةً على "علامات التخلص" على الأغشية (مثل الفوسفاتيديل سيرين الخارجي). في حالات الإجهاد المُزمن ونقص البروتين، يُمكن أن يتحوّل هذا "التطهير" إلى بلعمة مُفرطة، مما يُحرم الشبكة من الموصلات العاملة.

عند النظر إلى هذه الفرضيات مجتمعةً، فإنها تُشكل فرضيةً بديلةً لضعف حاسة الشم المُبكر في مرض الزهايمر: ليست لويحاتٍ بحد ذاتها، بل ضعفٌ انتقائيٌّ في مسار LC→OB، بالإضافة إلى "تنظيف" محور الخلايا الدبقية الصغيرة. هذه الفكرة سليمة بيولوجيًا، ولكن حتى وقتٍ قريب، لم تكن هناك أدلةٌ مباشرةٌ على نقاطٍ رئيسية.

1. هل يبدأ الاضمحلال مع محاور الخلايا العصبية LC (وليس مع موت الخلايا العصبية LC نفسها)،
2. هل يحدث هذا في وقت مبكر جدًا ومحليًا في OB،
3. هل تلعب عملية البلعمة في الخلايا الدبقية الصغيرة دورًا رائدًا؟
4. ما إذا كانت الارتباطات البشرية مرئية - من الاختبارات الشمية، وعلامات الخلايا الدبقية الصغيرة في التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني وعلم الأنسجة.

لذا، تهدف الدراسة الحالية إلى فصل فقدان التوصيلات الهيكلية عن "التنشيط الضعيف" لـ LC، وفصل مساهمات الأميلويد والتصفية المناعية، وإثبات العلاقة السببية باستخدام التثبيط الجيني لعملية البلعمة، وربط نتائج الفئران بمرض الزهايمر المبكر لدى البشر. إذا كانت "الرابطة الضعيفة" تكمن بالفعل على طول مسار LC→OB، فإن هذا يفتح الباب أمام ثلاثة اتجاهات عملية: المؤشرات الحيوية لشبكة البادرة (اختبارات شمية بسيطة + تصوير عصبي بصلي مُستهدف)، ونقاط تدخل جديدة (تعديل إشارة "التهام" في الخلايا الدبقية الصغيرة)، ونقلة نوعية في التشخيص المبكر من "الأميلويد المنتشر" إلى ضعف شبكات عصبية محددة.

ماذا وجدوا بالضبط؟

• أول إصابة تكون للبصلة الشمية. في نموذج App NL-GF، تظهر أولى علامات فقدان محور الخلايا العصبية LC بين شهر وشهرين، وتصل إلى فقدان حوالي 33% من كثافة الألياف بحلول ستة أشهر؛ أما في الحُصين والقشرة، فيبدأ التدهور لاحقًا (بعد 6-12 شهرًا). في هذه المرحلة، لا يتغير عدد الخلايا العصبية LC نفسها، بل تتأثر المحاور.
• ليس "جميع الوسائل بشكل عام"، بل بشكل انتقائي LC→OB. لا تخفّ النتوءات الكولينية والسيروتونينية في البصلة الشمية في المراحل المبكرة، مما يدل على خصوصية آفة نظام النورإبينفرين.
• يؤكد السلوك هذه الآلية. تصبح الفئران أقل نجاحًا في العثور على الطعام المختبئ وأقل رغبةً في استكشاف رائحة (الفانيليا) بحلول الشهر الثالث، وهو أقدم مظهر سلوكي موصوف في هذا النموذج.
• ليس NA أساسيًا، بل "استجابة طورية". باستخدام المستشعر الفلوري GRAB_{NE}، تبيّن أن رائحة الفئران المريضة تُسبب إطلاقًا مُستحثًا للنورإبينفرين في البصيلة لروائح مختلفة.
• الخلايا الدبقية الصغيرة "تأكل" محاور الخلايا الدبقية الصغيرة. المحفز الرئيسي هو التعرض الخارجي للفوسفاتيديل سيرين على أغشية المحاور؛ تتعرف الخلايا الدبقية الصغيرة على هذه "العلامة" وتبلعم الألياف. التخفيض الجيني لعملية البلعمة يحافظ على محاور الخلايا الدبقية الصغيرة ويحافظ جزئيًا على حاسة الشم.

تفصيل مهم: لا يرتبط الفقدان المبكر لألياف LC في البصلة الشمية بكمية بروتين بيتا الأميلويد خارج الخلية في الوقت نفسه. هذا يُحوّل التركيز من "اللويحات" إلى ضعف الشبكة المحددة والتنظيف المناعي. كما أن محاولة "زيادة حجم" محاور LC المتبقية كيميائيًا لم تُعيد السلوك - لذا فالأمر ليس مجرد ضعف في التنشيط، بل فقدان هيكلي للتوصيلات.

ما ظهر في الناس

• بصمة التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني للخلايا الدبقية الصغيرة في منطقة الشم. أظهر مرضى الزهايمر المبكر (SCD/MCI) زيادة في إشارة TSPO-PET في البصلة الشمية، مشابهةً للفئران المصابة بالمرض في مراحله المبكرة. ويعكس هذا، بناءً على مقارنة الفئران بالبشر، كثافةً أعلى للخلايا الدبقية الصغيرة، وليس مجرد "تنشيطها".
• يؤكد علم الأنسجة فقدان ألياف البصلة الشمية. في عينات ما بعد الوفاة من البصلة الشمية، أظهرت حالات ألزهايمر المبكرة (Braak I-II) كثافة NET+ (علامة محور البصلة الشمية) أقل من نظرائها الأصحاء. في المراحل اللاحقة، لا تنخفض الكثافة أكثر، إذ تكون "نافذة الضعف" المبكرة قد انغلقت بالفعل.
• تنضج اختبارات الشم مع تطور العملية. في المرحلة الباكرة، يظهر ميلٌ واضحٌ نحو فقدان حاسة الشم، مع تشخيص واضح: تدهورٌ واضحٌ في تمييز الروائح.

لماذا هذا مهم؟

• نافذة التشخيص المبكر: الجمع بين الاختبارات الشمية البسيطة والتصوير العصبي المستهدف (على سبيل المثال TSPO-PET للبصلة الشمية) يمكن أن يكشف عن التغيرات الخاصة بالشبكة قبل حدوث الشكاوى المعرفية.
• مجال تطبيق جديد للعلاج. إذا كان ضعف حاسة الشم في مرض الزهايمر ناتجًا عن بلعمة الخلايا الدبقية الصغيرة لمحور الخلايا الدبقية الصغيرة، فإن الأهداف هي مسارات الإشارة للتعرف على فوسفاتيديل سيرين ومحور "التهام" الخلايا. إن إيقاف هذه العملية في مراحلها المبكرة يعني إمكانية الحفاظ على وظيفة الشبكة.
• تحول جذري. ليست كل الأعراض المبكرة مرتبطةً بالبروتين النشواني: فقد يكون ضعف الشبكات العصبية المحددة (LC→OB) والعمليات "الصحية" للجهاز المناعي أكثر أهميةً بمرور الوقت.

القليل من علم وظائف الأعضاء لربط النقاط

• الموضع الأزرق هو المصدر الرئيسي للنورإبينفرين في الدماغ الأمامي، وهو مسؤول عن تنظيم اليقظة والانتباه والذاكرة وتصفية الحواس، بما في ذلك حاسة الشم. وتُعدّ سلامته مؤشرًا مبكرًا على التدهور المعرفي.
• البصلة الشمية هي أول مُقارن للروائح؛ ويُحسّن النورإبينفرين من الخلية الشمية وظيفتها، بما في ذلك تعلّم الروائح. فقدان المُدخلات ← انخفاض في نسبة الإشارة إلى الضوضاء ← ضعف حاسة الشم.
• الخلايا الدبقية الصغيرة هي "بستاني المناعة" في الدماغ: عادةً ما تُشذّب المشابك العصبية وتزيل البقايا. ولكن إذا ظهر فوسفاتيديل سيرين (المختبئ عادةً داخل الغشاء) على المحور العصبي، فإنه يُشبه علامة "التخلص منه"، ويُفقَد فرع الشبكة.

ماذا يعني هذا في الممارسة العملية - اليوم

• خذ في الاعتبار إجراء فحص الشم لدى الأشخاص المعرضين للخطر (التاريخ العائلي، شكاوى "عدم القدرة على الشم") وفي حالات ضعف الإدراك الخفيف - فهو إجراء رخيص ومفيد.
• ينبغي أن تتضمن بروتوكولات البحث اختبارات الشم واختبارات TSPO-PET للبصلة الشمية باعتبارها علامات مبكرة على ضعف الشبكة.
• يجب على علم الأدوية في المرحلة المبكرة أن ينظر ليس فقط إلى الأميلويد/تاو، ولكن أيضًا إلى محور LC↔الخلايا الدبقية الصغيرة↔البصلة الشمية - من مستقبلات التعرف على الفوسفاتيديل سيرين إلى منظمات البلعمة.

قيود

• الفأر ≠ الإنسان. تظهر الآليات الأساسية في النموذج؛ وهناك أدلة تدعم ذلك لدى البشر (تصوير TSPO-PET، ومقاطع ما بعد الوفاة)، ولكن يجب إثبات السلسلة السببية في الدراسات السريرية.
• مجموعات بشرية صغيرة. تم إجراء التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني باستخدام TSPO في مجموعة صغيرة؛ ولا تزال العلاقة بين مستوى الإشارة البصلية وديناميكيات الشم بحاجة إلى توضيح.
• صعوبة استهداف الخلايا الدبقية الصغيرة. من المستحيل إيقاف البلعمة تمامًا، فالدماغ يحتاج إليها. تكمن المشكلة في ضبطها وتحديد المرحلة الصحيحة للمرض.

خاتمة

في مرض الزهايمر، قد يكون فقدان الروائح نتيجة مباشرة للفقدان المبكر لألياف النورأدرينالين في البصلة الشمية، والتي تحركها الخلايا الدبقية الصغيرة؛ وهذا يفتح الباب أمام المؤشرات الحيوية للشبكة والتدخل المبكر قبل حدوث فقدان كبير للذاكرة.

المصدر: ماير س. وآخرون. فقدان المحور النورأدريني في الموضع الأزرق المبكر يُسبب خللًا في حاسة الشم لدى مرضى الزهايمر. مجلة نيتشر كوميونيكيشنز ، ٨ أغسطس ٢٠٢٥. الوصول مفتوح. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8