اكتشف العلماء تغيرات بيولوجية رئيسية مرتبطة بالعمر في الأربعينيات والستينيات من العمر

في دراسة حديثة نُشرت في مجلة Nature Aging ، أجرى باحثون من سنغافورة والولايات المتحدة الأمريكية دراسةً شاملةً لمجموعات عمرية طولية (عددها 108) باستخدام أحدث تقنيات التحليل متعدد الأوميكس لتحديد الديناميكيات غير الخطية لشيخوخة الإنسان. شملت مجموعة الدراسة سكان كاليفورنيا الذين تتراوح أعمارهم بين 25 و75 عامًا، والذين تمت متابعتهم لمدة تصل إلى 6.8 سنوات (متوسط 1.7 سنة).

وجدت الدراسة أن 6.6% فقط من العلامات الجزيئية أظهرت تغيرات خطية مع التقدم في السن، بينما أظهرت نسبة كبيرة - 81% - أنماطًا غير خطية، مما يُبرز تعقيد عملية الشيخوخة. وكشف تحليل العلامات الجزيئية أن شيخوخة الإنسان ليست عملية خطية، مع ملاحظة اضطرابات كبيرة في بعض المسارات البيولوجية بين سن 44 و60 عامًا، مثل استقلاب الكحول والدهون في سن الأربعين، واستقلاب الكربوهيدرات وتنظيم المناعة في سن الستين. تُقدم هذه النتائج رؤيةً غير مسبوقة للمسارات البيولوجية والجزيئية المرتبطة بالشيخوخة البشرية، وتُمثل خطوةً مهمةً نحو تحديد التدخلات العلاجية ضد الأمراض المزمنة المرتبطة بالعمر.

يتم تعريف الشيخوخة على أنها انخفاض الوظائف الفسيولوجية المرتبطة بالعمر، وهو ما يرتبط بخطر وتطور الأمراض المزمنة مثل مرض السكري، والتنكس العصبي، والسرطان، وأمراض القلب والأوعية الدموية.

تُظهر الدراسات الحديثة التي استخدمت تقنيات الجينومات عالية الإنتاجية القائمة على الأنظمة الحديثة، أنه خلافًا للاعتقادات السابقة، فإن الشيخوخة ليست عملية خطية. استخدمت الدراسة تحليل النسخ الجيني، والبروتينات، والأيض، والميكروبيوم لاستكشاف تعقيد الشيخوخة على المستوى الجزيئي. قد تُمثل عتبات عمرية معينة لحظات حاسمة تُشير إلى تغيرات غير خطية كبيرة في الأيض والملامح الجزيئية. على سبيل المثال، تُظهر الأمراض التنكسية العصبية وأمراض القلب والأوعية الدموية ذروة انتشار ملحوظة بين السكان الذين تتراوح أعمارهم بين 40 و60 عامًا.

على الرغم من حداثة هذه المعرفة نسبيًا، ركزت الدراسات حتى الآن على بيولوجيا الشيخوخة، بافتراض أنها عملية خطية. ربما يكون هذا النهج قد حجب الرؤى الآلية اللازمة لتطوير تدخلات علاجية للأمراض المرتبطة بالعمر، مما أعاق تحقيق إطالة عمر الإنسان وصحته في سن الشيخوخة.

هدفت هذه الدراسة إلى سد هذه الفجوة في الأدبيات العلمية باستخدام مجموعة من أساليب التنميط الجيني متعدد الأوميكس لدراسة تغيرات محددة في المسارات البيولوجية والجزيئية المرتبطة بفئات عمرية مختلفة من البالغين. أُجريت الدراسة على مجموعة من المتطوعين البالغين الأصحاء من كاليفورنيا، الولايات المتحدة الأمريكية، الذين تتراوح أعمارهم بين 25 و75 عامًا. كان المشاركون مؤهلين للدراسة ممن لا يملكون تاريخًا سريريًا لأمراض مزمنة مثل فقر الدم، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والسرطان، والاضطرابات النفسية، أو خضعوا لجراحة السمنة.

خلال جمع البيانات الأولية، أُجري اختبار تثبيط الأنسولين المُعدَّل، واختبار جلوكوز البلازما الصائم، واختبار الهيموجلوبين السكري (HbA1C) لتحديد مقاومة الأنسولين، وداء السكري، ومتوسط مستويات الجلوكوز لدى المشاركين. بالإضافة إلى ذلك، سُجِّل مؤشر كتلة الجسم (BMI) للمشاركين عند بدء الدراسة ومتابعتها.

شملت الدراسة 108 مشاركين (51.9% منهم نساء) تتراوح أعمارهم بين 25 و75 عامًا (بمتوسط 55.7). قدّم المشاركون عينات لبيانات التحليل متعدد الجينات كل 3-6 أشهر (بلغ متوسط فترة المتابعة 1.7 سنة، والحد الأقصى 6.8 سنة). مكّن هذا التحليل الطولي الدقيق الباحثين من رصد التغيرات الجزيئية الخطية وغير الخطية المرتبطة بالشيخوخة. أبرزت نتائج التحليل متعدد الجينات أهمية المناهج غير الخطية في توصيف الشيخوخة البيولوجية، حيث أظهرت أن 6.6% فقط من الجزيئات المدروسة أظهرت تغيرات خطية مرتبطة بالعمر، بينما أظهرت 81% أنماطًا غير خطية.

كانت هذه الأنماط الجزيئية متسقة بشكل ملحوظ في جميع الدراسات السبع متعددة الأوميكس، مما يشير إلى آثار بيولوجية عميقة. كشف نهج التجميع المساري المُستخدم لتجميع الجزيئات حسب تشابهها الزمني عن وجود ثلاث مجموعات مميزة (المجموعات 5، 2، و4).

شملت المجموعة الأولى وحدةً لتحليل النسخ الجيني تتعلق بالرنا المرسال والالتهام الذاتي، والتي أظهرت زيادةً حادةً في حوالي سن الستين. يحافظ هذا المسار على التوازن الخلوي، ويُظهر زيادةً في خطر الإصابة بالأمراض المرتبطة بالشيخوخة. شملت المجموعة الثانية مسار أيض الفينيل ألانين، الذي يغطي مستويات الجلوكوز في المصل/البلازما ومستويات نيتروجين اليوريا في الدم، والتي تزداد بشكل ملحوظ في حوالي سن الستين، مما يشير إلى انخفاض وظائف الكلى وزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. وشملت المجموعة الثالثة مساراتٍ تتعلق بأيض الكافيين وتخليق الأحماض الدهنية غير المشبعة، وهما مهمان لصحة القلب والأوعية الدموية.

لفهم قمم اختلال تنظيم الميكروبيوم والجزيئات بشكل أفضل أثناء الشيخوخة، استخدم الباحثون خوارزمية تحليل نافذة انزلاق التعبير التفاضلي المُعدَّل (DE-SWAN). تُسلِّط نتائج التحليل الضوء على وجود قمتين (خطوط) مُمَيَّزتين تُقابلان أعمارًا تتراوح بين 40 و60 عامًا، وهو ما كان مُتَّسقًا في جميع ملفات تعريف الجينات المتعددة (وخاصةً تحليل البروتينات). ارتبطت وحدات القمة الأولى ارتباطًا وثيقًا باستقلاب الكحول والدهون، بينما ارتبطت وحدات القمة الثانية باضطرابات الجهاز المناعي، ووظائف الكلى، واستقلاب الكربوهيدرات.

تُسلّط هذه الدراسة الضوء على الطبيعة غير الخطية للعمليات البيولوجية والجزيئية المرتبطة بشيخوخة الإنسان، كما هو مُبيّن في سبع دراسات متعددة الجينومات. وتُبرز هذه الدراسة تحديدها لأنماط مُحددة في عملية الشيخوخة تزداد بشكل حاد بين سن الأربعين والستين، مما يُؤدي إلى اختلال كبير في استقلاب الكحول والدهون (في سن الأربعين)، واختلال في وظائف المناعة، ووظائف الكلى، واستقلاب الكربوهيدرات (في سن الستين).

تُوفر هذه البيانات والمنهجيات المتعددة الغنيّة فهمًا أعمق للعمليات المعقدة للشيخوخة، ونعتقد أنها تُضيف قيمةً للأبحاث الحالية. ومع ذلك، لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتحقق من صحة هذه النتائج وتوسيع نطاقها، وربما باستخدام مجموعات أكبر لفهم كامل تعقيد الشيخوخة.