جزيء من بكتيريا الأمعاء يعمل على إصلاح الكبد والأمعاء - ويقدم الأمل لمرض الكبد الدهني

اكتشف علماء من جامعة كاليفورنيا، ديفيس، جزيئًا "طبيعيًا" تُنتجه بعض أنواع العصيات اللبنية في الأمعاء، وهو حمض 10-هيدروكسي-سيس-12-أوكتاديسينويك (10-HSA). في تجارب أُجريت على الفئران، نجح هذا الجزيء في استعادة وظائف الكبد وإصلاح جدار الأمعاء "المتسرب" في آنٍ واحد بعد تعرضه لهجوم سام بالأفلاتوكسين، وهو نموذج كلاسيكي للضرر على طول محور "الأمعاء والكبد". يكمن سر هذا التأثير في تنشيط منظم استقلاب الدهون PPARα، والذي غالبًا ما يُعطّل في أمراض الكبد المزمنة. نُشر هذا العمل في مجلة mBio في 12 أغسطس/آب 2025.

خلفية

• لماذا نركز على محور الأمعاء والكبد أصلاً ؟ يتلقى الكبد الدم مباشرةً من الأمعاء عبر الوريد البابي، بالإضافة إلى جزيئات ميكروبية ومستقلبات تتراوح من الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة إلى الأحماض الصفراوية والليبوبوليساكاريد. يؤدي اختلال حاجز الأمعاء واختلال التوازن البكتيري إلى زيادة الالتهاب والإجهاد الأيضي في الكبد، وهو ما يرتبط بمرض الكبد الدهني غير الكحولي وأمراض الكبد المزمنة الأخرى. هذا هو المفهوم الراسخ لمحور الأمعاء والكبد.
• أين يوجد مستقبل PPARα ؟ يُعدّ مستقبل PPARα النووي "المفتاح" الرئيسي لأكسدة الأحماض الدهنية في الكبد؛ إذ يُحسّن تنشيطه أيض الدهون، ويُقلّل من سمية الدهون والالتهابات. تُدرس حاليًا مُنشّطات PPARα (الفايبرات) كخيار في مرضى MASLD؛ وهناك اهتمام متزايد باستراتيجيات تُفعّل PPARα بشكل فسيولوجي أكثر.
• الأفلاتوكسين كمشكلة حقيقية وتجريبية. الأفلاتوكسين B1 هو سمٌّ للعفن ( الرشاشية ) يُمكن أن يُلحق الضرر بالكبد ويُسبب في الوقت نفسه خللًا في الحاجز المعوي (الإجهاد التأكسدي والالتهاب)، مما يُؤدي إلى زيادة تدفق الإشارات الالتهابية إلى الكبد. لذلك، يُستخدم غالبًا لنمذجة الانهيارات على طول محور الأمعاء والكبد.
• الأحماض الميكروبية من سلسلة HYA/10-HSA - مصدرها. يستطيع عدد من بكتيريا اللاكتوباسيلس تحويل حمض اللينوليك إلى حمض 10-هيدروكسي-سيس-12-أوكتاديسينويك (المرادفات في المراجع: HYA/10-HSA) والمركبات ذات الصلة (KetoA وKetoC، إلخ). في عامي 2013 و2014، تبيّن أن هذه المستقلبات تتشكل في الأمعاء، وأنها قادرة على تقوية الحاجز الظهاري المعوي في نماذج الالتهاب. أي أنها كانت تتمتع بسمعة بيولوجية قبل هذا العمل.
• من "البروبيوتيك" إلى المستقلبات النقطية. يتجه هذا المجال نحو التحول من التدخلات الخام (الخليط البكتيري) إلى المستقلبات الميكروبية المستهدفة ذات الهدف الواضح (والتي تُسمى أحيانًا "ما بعد الحيوي"، مع أن إجماع ISAPP لا يُصنف رسميًا على أنه ما بعد حيوي). تكمن الفكرة في توفير جزيء مُفعّل ذي فعالية دوائية متوقعة، دون خطر إثقال الأمعاء بسلالات غير ضرورية.
• ما الذي تضيفه هذه الورقة البحثية تحديدًا ؟ أظهر الباحثون أن جزيئًا ميكروبيًا واحدًا، وهو 10-HSA، قادر على: (أ) إصلاح حاجز الأمعاء، و(ب) استعادة استقلاب الدهون الكبدي عبر PPARα في الفئران بعد التسمم بالأفلاتوكسين في آنٍ واحد. وبذلك، ربطوا طرفي محور الأمعاء والكبد في تدخل واحد، وحددوا فئة مرشحة من "الأدوية الميكروبية" لعلاج مرض الكبد الدهني غير الكحولي.
• لماذا يبدو هذا منطقيًا من الناحية البيولوجية؟ تدعم الدراسات العلاقة بين "حاجز الأمعاء ↔ تدفق محفزات الالتهاب ↔ استقلاب الكبد"، ويفسر PPARα منطقيًا التغيرات في مستوى الأحماض الصفراوية واستقلاب الطاقة في الكبد. في هذا السياق، لا يُعد 10-HSA "فيتامينًا" عشوائيًا، بل هو رابط في شبكة تنظيمية معروفة.

ماذا فعلوا؟

قام الفريق بنمذجة اضطرابات مرض الكبد الدهني المرتبط بالأيض (MASLD/NAFLD) لدى الفئران باستخدام الأفلاتوكسين B1، وهو سمّ عفن يُلحق الضرر بالكبد ويُفاقم الالتهاب والتسرب في حاجز الأمعاء. ثم أعطوا الحيوانات 10-HSA، وهو مُستقلب طبيعي تُنتجه بكتيريا اللاكتوباسيلس استجابةً للالتهاب. أظهرت النتائج تحسنًا قابلًا للعكس في عضوين: استعادة الوصلات الضيقة في ظهارة الأمعاء، وتطبيع مسارات استقلاب الطاقة وإزالة السموم في الكبد، وتحولت مستويات الأحماض الصفراوية (بما في ذلك الكوليسترول والديوكسيكولات) إلى مستوى "صحي".

كيف يعمل هذا

يُنشّط 10-HSA بروتين "المفتاح" PPARα، المسؤول عن حرق الدهون وضبط استقلاب الدهون في الكبد. عندما ينشط PPARα، يهدأ الالتهاب، وتنخفض الإشارات التليفية (مثل محور TGF-β)، وتتعامل الخلايا بشكل أفضل مع الحمل السام. في الوقت نفسه، يُقوّى الحاجز المعوي، مما يُقلل من تدفق السموم والجزيئات البكتيرية إلى الدم، وبالتالي يُقلل من تدفق مُحفّزات الالتهاب إلى الكبد. باختصار، يُصلح جزيء واحد محور الأمعاء والكبد من كلا الطرفين في آنٍ واحد.

لماذا هذا مهم؟

• حجم المشكلة. يُعدّ مرض الكبد الدهني غير الكحولي (MASLD/NAFLD) أحد أكثر أمراض الكبد المزمنة شيوعًا في العالم؛ والعلاجات الميسورة التكلفة والآمنة والموجهة للعلاج قليلة. كما أن العلاجات التي تعمل في آن واحد على الكبد والأمعاء نادرة، وهو الرابط الذي غالبًا ما ينقطع في هذا المرض.
• الأصل مهم. 10-HSA منتج طبيعي من ميكروبات الأمعاء، ولم يُظهر أي سمية خلوية في الاختبارات ما قبل السريرية. قد تُصبح فكرة العلاج الأيضي الميكروبي "المُستهدف" بديلاً عن التدخلات البدائية في ميكروبات الأمعاء باستخدام مزيج من البروبيوتيك الكامل.
• يُشكل الأفلاتوكسين خطرًا حقيقيًا. في المناطق المعرضة لمخاطر تلوث الأغذية (مثل الفول السوداني والذرة وغيرها)، يظل الأفلاتوكسين عاملًا مهمًا في تلف الكبد. إذا ثبتت فعالية 10-HSA لدى البشر، فيمكن استخدامه كمكمل وقائي للفئات المعرضة للخطر.

ماذا رأوا بالضبط في الفئران؟

• الأمعاء: استعادة الحاجز الظهاري وتطبيع الاستجابة المناعية المحلية.
• الكبد: تحسين عملية التمثيل الغذائي للطاقة، وتعزيز وظائف إزالة السموم، وتحويل الأحماض الصفراوية إلى نطاق "صحي".
• التأثير الجهازي: يتوافق عمل 10-HSA مع تنشيط PPARα، وهو منظم رئيسي لاستقلاب الدهون، والذي غالبًا ما يتم قمعه في أمراض الكبد المزمنة.

ماذا عن الأمن؟

لم تكشف التجارب ما قبل السريرية عن سمية أو تأثيرات سامة للخلايا لـ 10-HSA - بالإضافة إلى ذلك، من المهم أن يُنتج الجزيء عادةً بواسطة بكتيريا معوية "خاصة به". هذا لا يُلغي الاختبارات الشاملة على البشر، ولكن يبدو أن عتبة الدخول أكثر ملاءمة من عتبة المرشحين الاصطناعيين.

ماذا بعد؟

يُعِدّ المؤلفون للانتقال إلى التجارب السريرية، خاصةً على مرضى الكبد الدهني أو الاضطرابات الأيضية. ويُركّز البحث أيضًا على الوقاية في المناطق ذات التعرض العالي للأفلاتوكسين. من الناحية النظرية، يسعى هذا العمل إلى تطوير فئة جديدة من العوامل: ليس "سلالة بروبيوتيك"، بل مُستقلِب ميكروبي مُوثّق ذو هدف واضح وفعالية دوائية متوقعة.

مرجع

• 10-HSA هو حمض دهني تنتجه بعض أنواع بكتيريا Lactobacillus ويُعتقد أنه يعمل بمثابة "دواء ميكروبي" لمحور الأمعاء والكبد.
• PPARα هو مستقبل نووي يتحكم في أكسدة الأحماض الدهنية واستقلاب الدهون في الكبد؛ حيث يؤدي تنشيطه إلى تقليل سمية الدهون والالتهابات.
• الأفلاتوكسين B1 هو سم العفن ( الأسبرجيلوس )، وهو سبب شائع لتلف الكبد في البلدان التي تعاني من مشاكل تخزين الأغذية والسيطرة عليها.

المصدر: مقالة mBio (12 أغسطس 2025) ومواد صحفية UC Davis/EurekAlert وTechnology Networks تلخص النتائج الرئيسية للدراسة ( DOI: 10.1128/mbio.01718-25 ).