دواء قديم، خدعة مناعية جديدة: بنزتروبين "يُعلّم" الخلايا البلعمية كيفية القضاء على السل

اكتشف العلماء تأثيرًا مضادًا للبكتيريا غير متوقع في البنزتروبين، وهو دواءٌ طويل الأمد يُستخدم لعلاج أعراض مرض باركنسون. فهو لا يقضي على بكتيريا السل مباشرةً، بل يُعيد برمجة الخلايا البلعمية المضيفة عبر مستقبل الهيستامين H1، مما يُقلل من قدرة البكتيريا على البقاء داخل الخلايا. في الفئران المصابة بالسل المُتطاير، قلل البنزتروبين الفموي من الحمل البكتيري في الرئتين بنسبة تصل إلى 70%؛ وفي نموذج لخراجات الجلد الناتجة عن السالمونيلا ، قلل الحقن الموضعي من حجم الآفة بنسبة 71%، وقلّل عدد البكتيريا بنحو لوغاريتم واحد. نُشر هذا البحث في مجلة npj Antimicrobials and Resistance.

خلفية

في عام ٢٠٢٣، سجّلت منظمة الصحة العالمية حوالي ٨.٢ مليون تشخيص جديد وحوالي ١.٢٥ مليون حالة وفاة - ليُصبح السلّ مجددًا المرضَ المُعدي القاتل الرئيسي. وتُشكّل الأشكال المقاومة للأدوية (MDR/RR-TB) تحديًا خاصًا، حيث يكون العلاج طويل الأمد وسامًا وغير متوفر في كثير من الأحيان. وهذا يدفع إلى اعتماد استراتيجيات تُقوّي مناعة الجسم، بدلًا من الاقتصار على استهداف المتفطرة فقط.

• ما هو العلاج الموجه للمضيف (HDT) لمرض السل ؟ هذه مكملات غذائية تُضاف إلى النظام العلاجي القياسي، تستهدف خلايا المضيف: فهي تُعزز آليات القضاء على البكتيريا في الخلايا البلعمية، وتُحفز عملية الالتهام الذاتي/تحمض الجسيمات البلعمية، وتُثبط الالتهاب المُدمر، وتُساعد في إصلاح أنسجة الرئة. ميزتها هي انخفاض خطر المقاومة وتأثيرها على عدة مسارات في آنٍ واحد. تشمل الأدوية المرشحة الميتفورمين، والستاتينات، والإيماتينيب، وفيتامين د، ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية؛ وقد وصل بعضها بالفعل إلى مرحلة التجارب السريرية المبكرة.
• البلاعم كساحة معركة. تعيش المتفطرة السلية داخل البلاعم، مانعةً تحمض الجسيمات البلعمية، واستجابة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، واندماجها مع الليزوزومات. هناك أدلة على أن البكتيريا تستخدم مسار الهيستامين لدى العائل: تنشيط مستقبل H1 (HRH1) على البلاعم يثبط أنواع الأكسجين التفاعلية المعتمدة على NOX2، ويبطئ عملية التحمض، مما يُسهّل بقاء المتفطرة السلية (إشارات GRK2-p38MAPK). هذا يعني أن حصار HRH1 هو هدف منطقي لـ HDT.
• لماذا كان البنزتروبين مثيرًا للاهتمام ؟ إنه دواء قديم مضاد لمرض باركنسون، ذو نشاط مضاد للمسكارين ومضاد للهيستامين؛ يسمح له تركيبه بتثبيط مستقبلات هرمون النمو البشري من النوع الأول (HRH1)، وفي الوقت نفسه، خضع لدراسة السلامة والحركية الدوائية، أي أنه مرشح لإعادة التموضع. (هذه الخصائص موصوفة في مراجع علم الأدوية).
• هل هناك أي سوابق لنجاح العلاج عالي الكثافة (HDT) في علاج السل؟ هناك مؤشرات، لكن الصورة متباينة. على سبيل المثال، في تجربة عشوائية محكومة، لم يُسرّع الميتفورمين تعقيم البلغم، لكنه قلّل الالتهاب المفرط وحسّن ديناميكيات الأشعة السينية - أي أنه أثر على "جودة" التعافي. أما بالنسبة للستاتينات، فهناك أدلة ما قبل سريرية مقنعة (الالتهام الذاتي عبر AMPK-mTOR-TFEB)، ولكن الأدلة السريرية قليلة حتى الآن. هذا يضع توقعات واقعية: العلاج عالي الكثافة ليس بديلاً عن المضادات الحيوية، بل هو مادة مساعدة مع فرصة لتحسين النتائج.
• ما تبقى من علاج عالي الكثافة (HDT) غير واضح. هناك حاجة إلى إجابات حول الجرعة وطريقة التوصيل (هل يكفي التركيز في الخلايا البلعمية السنخية؟)، والسلامة في الدورات العلاجية الطويلة، وتفاعلات الأدوية مع أدوية السل، والأهداف العلاجية المناسبة (ليس فقط وحدات تشكيل المستعمرات (CFU)، بل أيضًا استعادة وظائف الرئة وتقليل الضرر الناتج عن السل).
• كيف يُسهم هذا العمل الجديد في هذا المجال ؟ يُضيف حجة آلية وواقعية لزراعة الكبد عالية الكثافة الموجهة بـ HRH1: إذ يُظهر أن التثبيط الدوائي لـ H1 في الخلايا البلعمية يُعزز حموضة الجسم البلعمي ويحد من نمو المتفطرات السلية، بينما يُقلل الدواء الفموي من الحمل البكتيري في رئتي الفئران. هذا يُمهد الطريق لـ: (1) تجارب سريرية صغيرة على البنزتروبين المُساعد ونظائره الانتقائية لـ HRH1، (2) البحث عن المؤشرات الحيوية للاستجابة (نشاط محور HRH1 في الخلايا الوحيدة، حموضة الجسم البلعمي)، (3) تقييم دقيق لملف الآثار الجانبية مع مراعاة التأثير المضاد للكولين.

ماذا فعلوا بالضبط؟

• أُجري فحص عالي الإنتاجية لمكتبة كوفيد بوكس (MMV) على الخلايا البلعمية المصابة بالمتفطرة السلية (Mtb). ومن بين الأدوية التي حققت نتائج إيجابية، برز البنزتروبين لأنه نجح داخل الخلايا، لكنه لم ينجح في مكافحة المتفطرة السلية (حتى 100 ميكرومولار) في المرق، أي أنه علاج موجه للمضيف (HDT)، يستهدف آلياته.
• تم تأكيد نشاط البنزتروبين في الخلايا البلعمية البشرية والفئران؛ حيث بلغ تركيز IC₅₀ حوالي 15 ميكرومولار (THP-1) و4 ميكرومولار (RAW264.7). أما من حيث الديناميكية داخل الخلايا، فقد كان للدواء تأثيرٌ مضادٌ للبكتيريا - إذ كبح تكاثر المتفطرة السلية، لكنه لم يُقضِ عليها فورًا.
• في نموذج فأري لمرض السل (عدوى رذاذية بجرعات منخفضة)، أدت دورة علاجية لمدة أسبوعين بالبنزتروبين (10-20 ملغ/كغ فمويًا) إلى انخفاض في وحدات تشكيل المستعمرات (CFU) في الرئة؛ بينما أدت جرعة 20 ملغ/كغ إلى انخفاض بنسبة 70% تقريبًا، وهو ما يُقارن بجرعة ريفامبين 10 ملغ/كغ (80% تقريبًا). لم يُلاحظ أي تأثير يُذكر على الكبد/الطحال؛ ولم يُلاحظ أي تآزر مع الريفامبين في هذا النموذج أيضًا.
• في نموذج خراج السالمونيلا تيفيموريوم ، أدى حقن موضعي واحد من البنزتروبين (5 ملغ / كجم) إلى تقليل قطر الآفة بنسبة 71٪ وتقليل الحمل البكتيري بنحو 1 لوغاريتم؛ كما انخفضت العلامات السريرية للمرض.

كيف يعمل هذا

يكمن السر في أن البنزتروبين يحجب مستقبل الهيستامين H1 (HRH1) على الخلايا البلعمية. في مرض السل، يُضعف الهيستامين وHRH1، وفقًا لبيانات الباحثين والدراسات السابقة، آليات دفاع الخلية. إذا تم تثبيط HRH1 (باستخدام البنزتروبين أو مضاد الهيستامين التقليدي بيريلامين، أو بتعطيل جين HRH1 CRISPR/siRNA)، فإن الحويصلات البلعمية مع المتفطرة السلية تكون أكثر حموضة، وتعيش المتفطرة بشكل أسوأ. وبالتالي، يُقلل البنزتروبين بشكل غير مباشر من نمو المتفطرة السلية داخل الخلايا - من خلال المضيف، وليس عن طريق مهاجمة الميكروب بشكل مباشر.

لماذا هذا مهم؟

• فئة جديدة من الأهداف. تتمتع أساليب العلاج عالي الكثافة (HDT) بالقدرة على توليد مقاومة أقل من المضادات الحيوية المباشرة، وقد تعزز الأنظمة العلاجية القياسية، وخاصة في حالات السل المقاوم للأدوية المتعددة.
• يُسرّع تغيير الوضع العلاجي الوصول إلى العيادة. يُعرف البنزتروبين منذ خمسينيات القرن الماضي، وله بيانات عن حركيته الدوائية وسلامته. في الفئران، أظهر تناوله عن طريق الفم نتائج إيجابية دون أي سمية ظاهرة عند الجرعات المختبرة - وهذا يُبرر إجراء المزيد من الأبحاث. (قد يكون المكافئ البشري المُقدّر أعلى من الجرعات "الباركنسونية" المعتادة - وهذا ما زال قيد الاختبار).
• ليس السل فحسب، بل يشير تأثيره على السالمونيلا في الخراج إلى أن تعديل HRH1 قد يُساعد في علاج عدوى بكتيرية أخرى داخل الخلايا.

تفاصيل وقيود مهمة

• في مزرعة مرق المتفطرات السلية، يكون البنزتروبين غير نشط تقريبًا (حتى 100 ميكرومولار) - أي أنه ليس بديلاً للمضادات الحيوية، ولكنه مرشح للإضافة (أو للحالات السريرية الخاصة)، أي كعلاج مرق عالي التركيز.
• في نموذج الفأر، لم يُلاحظ أي تآزر مع الريفامبيسين، ربما بسبب الجرعة أو التوقيت أو خصوصية العضو. هذا لا يستبعد فائدة التركيبات العلاجية في أنظمة علاجية أخرى، ولكنه يتطلب تصميم تجربة منفصلة.
• يمرّ مسار العلاج إلى المريض عبر علم الأدوية الخاص بـ HRH1: من الضروري توضيح اعتماد الجرعة، ونفاذية أنسجة الرئة، ونمط الآثار الجانبية، وربما تطوير نظائر بنزتروبين انتقائية لـ HRH1 ذات اختراق أقل للجهاز العصبي المركزي (لتقليل تأثيرات مضادات الكولين/الدوبامين). وقد وصف المؤلفون بالفعل التطورات الأولى في بنية ونشاط الدواء.

ماذا بعد؟

• المرحلة الأولى/الثانية أ: السلامة والديناميكية الدوائية (العلامات الحيوية لتنشيط الخلايا البلعمية، حموضة الجسيمات البلعمية) في المرضى المصابين بالسل، الخيارات - مساعدة للعلاج القياسي.
• المؤشرات الحيوية للاستجابة: التعبير عن HRH1/وظيفته في الخلايا الوحيدة/البلعمية، ديناميكيات الحمل البكتيري داخل الخلايا بناءً على بصمات النسخ.
• الكيمياء: توليد مشتقات بنزتروبين انتقائية لـHRH1 بناءً على مطالبات SAR للمؤلفين.

المصدر: ساهيل ها وآخرون. يمتلك دواء بنزتروبين لعلاج مرض باركنسون نشاطًا مضادًا للميكروبات يعتمد على مستقبلات الهيستامين 1، موجهًا للمضيف، ضد بكتيريا السل. مجلة مضادات الميكروبات والمقاومة، 4 أغسطس 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x