إعادة النظر في الميتفورمين: مسار الدماغ يكمن وراء تأثيره المضاد لمرض السكري

على الرغم من أن الميتفورمين كان العلاج الأساسي لمرض السكري من النوع الثاني لأكثر من 60 عامًا، إلا أن الباحثين ما زالوا لا يملكون فهمًا كاملاً لكيفية عمله بالضبط.

اكتشف علماء في كلية بايلور للطب، بالتعاون مع زملاء دوليين، عنصرًا غير معروف سابقًا يُحدث التأثيرات السريرية المهمة للميتفورمين: الدماغ. ومن خلال تحديد دور مسار الدماغ في التأثير المضاد للسكري للميتفورمين، فتح الباحثون آفاقًا جديدة لعلاج أكثر فعالية ودقة لمرض السكري.

نُشرت الدراسة في مجلة Science Advances.

قال الدكتور ماكوتو فوكودا، الباحث الرئيسي في الدراسة والأستاذ المساعد في طب الأطفال (قسم التغذية) بكلية بايلور للطب: "لطالما كان يُعتقد أن الميتفورمين يخفض مستويات الجلوكوز في الدم بشكل أساسي عن طريق تثبيط إنتاجه في الكبد. وقد أشارت بعض الدراسات إلى تأثيره عبر الأمعاء".

قررنا دراسة الدماغ لكونه منظمًا مهمًا لاستقلاب الجلوكوز في جميع أنحاء الجسم. أردنا معرفة ما إذا كان الدماغ يشارك في التأثيرات المضادة للسكري للميتفورمين، وكيف.

ركز الفريق على بروتين صغير يُسمى Rap1، يوجد في منطقة محددة من الدماغ تُسمى الوطاء البطني الإنسي (VMH). ووجد الباحثون أن قدرة الميتفورمين على خفض سكر الدم بجرعات مناسبة سريريًا تعتمد على تعطيل Rap1 في هذه المنطقة الدماغية.

لاختبار ذلك، استخدم فوكودا وزملاؤه فئرانًا معدلة وراثيًا تفتقر إلى بروتين Rap1 في الغشاء المخاطي المبطن للأمعاء (VMH). أُطعمت هذه الفئران نظامًا غذائيًا غنيًا بالدهون لمحاكاة داء السكري من النوع الثاني. عند إعطائها جرعات منخفضة من الميتفورمين، لم يُخفّض الدواء مستويات الجلوكوز. مع ذلك، استمرت أدوية أخرى لداء السكري، مثل الأنسولين ومُنشِّطات GLP-1، في العمل.

لتأكيد دور الدماغ بشكل أكبر، حقن الباحثون جرعات صغيرة من الميتفورمين مباشرةً في أدمغة فئران مصابة بالسكري. وكانت النتيجة انخفاضًا ملحوظًا في مستويات السكر في الدم، حتى مع جرعات أقل بآلاف المرات من تلك التي تُؤخذ عادةً عن طريق الفم.

قال فوكودا: "درسنا أيضًا الخلايا الموجودة في الغشاء المخاطي المبطن للمهبل (VMH) المشاركة في عمل الميتفورمين. ووجدنا أن الخلايا العصبية SF1 تنشط عند دخول الميتفورمين إلى الدماغ، مما يشير إلى مشاركتها المباشرة في آلية عمل الدواء".

باستخدام شرائح الدماغ، سجل العلماء النشاط الكهربائي لهذه الخلايا العصبية. فعّل الميتفورمين معظمها، ولكن فقط بوجود بروتين Rap1. في الفئران التي تفتقر إلى بروتين Rap1 في هذه الخلايا العصبية، لم يكن للميتفورمين أي تأثير، مما يُظهر أن بروتين Rap1 ضروري لتنشيط الميتفورمين لهذه الخلايا الدماغية وخفض مستويات الجلوكوز.

يقول فوكودا: "هذا الاكتشاف يُغيّر نظرتنا إلى الميتفورمين. فهو لا يعمل فقط في الكبد والأمعاء، بل أيضًا في الدماغ. وجدنا أنه بينما يحتاج الكبد والأمعاء إلى تركيزات عالية من الدواء، يستجيب الدماغ لجرعات منخفضة جدًا".

في حين أن القليل من الأدوية المضادة للسكري تؤثر على الدماغ، إلا أن هذه الدراسة تظهر أن الميتفورمين المستخدم على نطاق واسع كان يفعل ذلك في كل الأوقات.

يقول فوكودا: "تفتح هذه النتائج الباب أمام علاجات جديدة لمرض السكري تستهدف هذا المسار الدماغي مباشرةً". ويضيف:
"بالإضافة إلى ذلك، من المعروف أن للميتفورمين آثارًا مفيدة إضافية، مثل إبطاء شيخوخة الدماغ. ونخطط لدراسة ما إذا كان مسار إشارات Rap1 نفسه في الدماغ مسؤولًا عن هذه الآثار".