آلية التحول من البروتين الدهني "الجيد" إلى "سيئة"

علماء أمريكيون من المختبر الوطني لورانس بيركلي اكتشف أخيرا أن نوعا من البروتين - نقل استرات الكوليسترول (CETP) على نقل الكولسترول من ال "جيدة" البروتين الدهني عالي الكثافة الكوليسترول (هدلس ) إلى "سيئة" البروتين الدهني منخفض الكثافة (ودلس]). هذا يفتح آفاقا جديدة لتصميم مثبطات CETP أكثر أمنا وأكثر فعالية لجيل جديد يمكن أن يمنع تطور أمراض القلب والأوعية الدموية.

(1) CETP يخترق HDL. (2) تشكيل المسام في طرفي CETP. (3) تتزاوج المسام مع التجويف في CETP ، مما يشكل قناة لنقل الكولسترول ، (4) مما يؤدي إلى انخفاض في حجم HDL. (Illustration Gang Ren / Berkeley Lab.)

وهو يقود فريق البحث ، الذي سجل أولاً التمثيل الهيكلي لتفاعلات CETP مع HDLs و LDLs ، و Gan Ren ، وهو خبير في المجهر الإلكتروني ، ومادي من مختبر لورانس في بيركلي. تؤكد الخرائط الهيكلية والتحليل البنيوي الذي تم الحصول عليه من خلال فرضية أن الكوليسترول ينتقل من HDL إلى LDL عبر نفق يمر عبر مركز جزيء CETP.

ووفقاً للباحثين ، فإن CETP عبارة عن جزيء صغير غير متناظر (53 كيلو دالتون) يشبه الموز بنطاق N-terminal ذي الشكل الإسفيني ونطاق C-terminal كروي. اكتشف العلماء أن N-terminal يخترق HDL ، بينما يتفاعل C-terminal مع LDL. سمح التحليل الهيكلي لهم بوضع فرضية أن هذا التفاعل الثلاثي قادر على توليد جهد يلف المحطات ، ويشكل المسام في طرفي CETP. تتشابك المسام ، بدورها ، مع التجويف المركزي في جزيء CETP ، لتشكيل نفق ، الذي يعمل كنوع من القنوات لنقل حركة الكوليسترول من HDL.

تنشر نتائج العمل في مجلة Nature Nature Biology.

لا تزال الأمراض القلبية الوعائية (أساسا تصلب الشرايين) السبب الرئيسي للوفاة المبكرة في الولايات المتحدة والعالم. المستويات المرتفعة من الكوليسترول LDL و (أو) انخفضت - HDL - الكوليسترول في بلازما الدم ، من جانبهم ، هي عوامل الخطر الرئيسية لتطوير قصور القلب. هذا هو السبب في أن إنشاء مثبطات CETP فعالة أصبح نهجًا شائعًا في الصيدلة لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية. ولكن ، على الرغم من أعلى فائدة سريرية في CETP ، حتى يومنا هذا ، لم يكن يُعرف الكثير عن آلية نقل الكوليسترول بين البروتينات الدهنية. بقي من غير الواضح حتى كيف يرتبط CETP بهذه البروتينات الدهنية.

يشرح السيد رين أنه من الصعب دراسة آليات CETP باستخدام أساليب هيكلية وتصويرية قياسية ، لأن التفاعل مع CETP يغير حجم وشكل وتكوين البروتينات الدهنية ، وخاصة HDL. كان فريقه ناجحًا بفضل تقنية المجهر الإلكتروني التباين السلبي الذي طور العالم وزملاؤه بروتوكولًا محسّنًا لتصوير كيفية تفاعل CETP مع جسيمات HDL و LDL الكروية. سمحت تقنية خاصة لمعالجة الصور الناتجة بإنشاء تعمير ثلاثي الأبعاد لجزيء CETP و CETP-HDL adduct. جعل نمذجة ديناميات النظام من الممكن حساب الحركة الجزيئية لـ CETP والتنبؤ بالتغييرات المرتبطة بنقل الكوليسترول.

وفقا لغان جين ، النموذج الذي تم إنشاؤه بشكل عام يحدد الآلية التي يحدث بها نقل الكوليسترول. هذا هو حقا خطوة هامة نحو تطوير تصميم عقلاني من مثبطات CETP لجيل جديد لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية.