وقد تم توضيح آلية تحويل البروتين الدهني "الجيد" إلى بروتين دهني "ضار"

أخيرًا، اكتشف علماء أمريكيون من مختبر لورانس بيركلي الوطني كيف يضمن بروتين نقل إستر الكوليسترول (CETP) نقل الكوليسترول من البروتينات الدهنية عالية الكثافة (HDL ) "الجيدة" إلى البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) "الضارة". وهذا يفتح آفاقًا جديدة لتصميم مثبطات CETP من الجيل التالي، أكثر أمانًا وفعالية، يمكنها منع تطور أمراض القلب والأوعية الدموية.

(1) يخترق CETP البروتين الدهني عالي الكثافة. (2) تكوّن مسام في طرفي CETP. (3) تتزاوج المسام مع تجويف في CETP، لتشكل قناة لنقل الكوليسترول، (4) مما يؤدي إلى انخفاض حجم HDL. (رسم توضيحي من Gang Ren/Berkeley Lab.)

يقود جان رين، أخصائي المجهر الإلكتروني وفيزيائي المواد في مختبر لورانس بيركلي الوطني، الفريق الذي سجل لأول مرة تمثيلًا هيكليًا لتفاعلات بروتين CETP مع البروتينات الدهنية عالية الكثافة والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة. تدعم خرائطها الهيكلية وتحليلها الهيكلي فرضية انتقال الكوليسترول من البروتينات الدهنية عالية الكثافة إلى البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة عبر نفق يمر عبر مركز جزيء CETP.

وفقًا للباحثين، يُعدّ CETP جزيئًا صغيرًا (53 كيلو دالتون)، غير متماثل، يشبه الموزة، وله طرف أميني إسفيني الشكل وطرف كربوهيدراتي كروي. وجد العلماء أن الطرف الأميني يخترق البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL)، بينما يتفاعل الطرف الكربوكسيلي مع البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL). سمح لهم التحليل الهيكلي بافتراض أن هذا التفاعل الثلاثي قادر على توليد قوة تُلوي النهايات، مُشكّلةً مسامًا في طرفي CETP. تتزاوج هذه المسام بدورها مع تجويف مركزي في جزيء CETP، مُشكّلةً نفقًا يعمل كقناة لنقل الكوليسترول من البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL).

ونشرت نتائج العمل في مجلة Nature Chemical Biology.

لا تزال أمراض القلب والأوعية الدموية (وخاصةً تصلب الشرايين) السبب الرئيسي للوفاة المبكرة في الولايات المتحدة وحول العالم. ويُعدّ ارتفاع كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) و/أو انخفاض كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) في بلازما الدم من عوامل الخطر الرئيسية للإصابة بقصور القلب. ولذلك، أصبح تطوير مثبطات CETP الفعالة نهجًا دوائيًا شائعًا جدًا لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية. ومع ذلك، وعلى الرغم من الاهتمام السريري الكبير بـ CETP، لم يُعرف سوى القليل عن آلية نقل الكوليسترول بين البروتينات الدهنية حتى الآن. وحتى كيفية ارتباط CETP بهذه البروتينات الدهنية ظلت غير واضحة.

يوضح السيد رين صعوبة دراسة آليات CETP باستخدام أساليب التصوير البنيوي القياسية، إذ تُغيّر تفاعلاته حجم وشكل وحتى تركيب البروتينات الدهنية، وخاصةً البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL). وقد تمكّن فريقه من تحقيق ذلك باستخدام طريقة تُسمى المجهر الإلكتروني سلبي التباين، وهو بروتوكول مُحسّن طوّره هو وزملاؤه لتصوير كيفية تفاعل CETP مع الجسيمات الكروية للبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL). وقد أتاحت تقنية خاصة لمعالجة الصور الناتجة إنشاء نموذج ثلاثي الأبعاد لجزيء CETP ومنتج إضافة CETP-HDL. كما أتاحت نمذجة ديناميكيات النظام حساب الحركة الجزيئية لـ CETP والتنبؤ بالتغيرات المرتبطة بنقل الكوليسترول.

وفقًا لغان رين، يُوضح النموذج المُصمم آلية نقل الكوليسترول. تُمثل هذه خطوةً مهمةً نحو التصميم المُحكم لمثبطات CETP من الجيل التالي لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية.