فرط الأندروجينية كسبب لفشل الحمل

من بين الاضطرابات الهرمونية التي تؤدي إلى الإجهاض، يحتل فرط الأندروجينية مكانة بارزة، وهي حالة مرضية ناجمة عن تغيرات في إفراز واستقلاب الأندروجينات. ووفقًا لدراسات عديدة، فإن 46-77% من اضطرابات الدورة الشهرية، و60-74% من العقم الهرموني، و21-32% من حالات الإجهاض، ناجمة إلى حد ما عن فرط الأندروجينية. ومن العواقب الوخيمة لفرط الأندروجينية العقم الهرموني. يتميز الإجهاض بظهور أشكال "غير تقليدية" و"متأخرة" من فرط الأندروجينية، وهي الأصعب في تحديد مصدر فرط الأندروجينات، وتقييم مسبباته، وتشخيصه، وأساليب علاجه.

فرط الأندروجينية الناتج عن نشأة الغدة الكظرية- تُعدّ أشكاله "الممحاة"، وفقًا لبياناتنا، العامل الرئيسي في حالات الإجهاض لدى 30% من النساء المصابات بفرط الأندروجينية. تتكون قشرة الغدة الكظرية من ثلاث مناطق: المنطقة الكبيبية، التي تُنتج الألدوستيرون؛ والمنطقة الحزمية، التي تُنتج الكورتيزول؛ والمنطقة الشبكية، التي تُنتج الأندروجينات بشكل أكبر والكورتيزول بشكل أقل. في عملية الأيض، يُسبب خلل الأنظمة الإنزيمية عددًا من الاضطرابات في مسارات التخليق الحيوي للهرمونات، مما يؤدي إلى تراكم السلائف فوق موقع خلل النظام الإنزيمي. تنتقل هذه العيوب وراثيًا كصفة جسمية متنحية، وتؤثر على إنزيمات مختلفة وتُسبب نقصًا متفاوتًا في إنتاجها، مما يُحدد شدة الأعراض السريرية.

الأندروجينات الرئيسية التي تُنتجها الغدد الكظرية هي DHEA وDHEA-S والأندروستينيون. وهي أندروجينات ضعيفة، ولكن في أنسجة الجسم، وخاصةً في الأنسجة الدهنية، تتحول إلى أندروجينات أكثر نشاطًا - التستوستيرون وديهيدروتستوستيرون، إلخ.

إذا تم إثبات دور ACTH في تخليق الكورتيزول والكورتيكويدات المعدنية بشكل واضح، فمن أجل تخليق الأندروجينات، هناك حاجة إلى بعض العوامل المحفزة الأخرى بالإضافة إلى ACTH.

إن إعطاء ديكساميثازون، الذي يُثبِّط إنتاج الكورتيزول تمامًا، لا يُخفِّض مستويات الأندروجين إلى أقل من 20%، ومع ذلك، يُثبِّط ديكساميثازون إفراز الأندروجين أسرع من الكورتيزول، ويعود إلى مستواه الطبيعي أسرع، على الرغم من عدم انخفاض مستواه تمامًا. وقد وُجِد أن البرولاكتين يُشارك في تخليق الأندروجينات، وليس الكورتيزول والأندروستينيون.

يبدو أن عامل النمو الشبيه بالأنسولين يُحفّز مستوياتها في البلازما. توجد الهرمونات الستيرويدية المنتشرة في البلازما، وهي مرتبطة بالبروتينات - الجلوبيولين الرابط للكورتيكوستيرون (CBG أو ترانسكورتين)، والجلوبيولين الرابط للتستوستيرون (TeBg)، والألبومين. توجد الهرمونات الحرة بكميات صغيرة.

تبدأ الأشكال الكامنة غير الكلاسيكية لمتلازمة الغدة الكظرية التناسلية في الظهور في مرحلة البلوغ وتشبه متلازمة تكيس المبايض، ولكن يجب التمييز بين هذه الحالات، لأن تكتيكات الإدارة مختلفة.

تُفرز الأندروجينات في البول على شكل نواتج أيضية، تُصنف ضمن 17-كيتوستيرويد. يمكن استخدام مستوى هذه النواتج لتحديد مستوى فرط الأندروجينية، ولكن ليس لتحديد مصدرها.

يُشير ارتفاع مستويات 17a-هيدروكسي بروجسترون وكبريتات ديهيدرو إيبي أندروستيرون في الدم إلى مصدر الأندروجينات الكظري. عند تشخيص هذا الاضطراب، الذي يحدث بشكل كامن، يلزم إجراء اختبارات وظيفية. إذا تجاوز مستوى 17a-هيدروكسي بروجسترون 500 نانوغرام/ديسيلتر، ولم تُجرَ أي فحوصات إضافية، يكون التشخيص واضحًا.

إذا كان مستوى 17-ONP أعلى من 200 نانوغرام/ديسيلتر، وأقل من 500 نانوغرام/ديسيلتر، يُجرى اختبار ACTH (0.25 مل ACTH (Synacthen-depot) عن طريق الوريد، بعد ساعة - كعينة ضابطة). إذا ارتفع مستوى 17-a-hydroxyprogesterone بأكثر من 1000 نانوغرام/ديسيلتر، ووفقًا لبعض البيانات بنسبة 236-392%، يُمكن تشخيص الشكل غير التقليدي لمتلازمة الغدة الكظرية التناسلية.

متلازمة الغدة الكظرية التناسلية مرضٌ جسميٌّ متنحي، يُورث عبر جينات 21-هيدروكسيلاز الموجودة على الذراع القصير للكروموسوم السادس في منطقة معقد التوافق النسيجي الرئيسي (HLA). يُشار حاليًا إلى جين 21-هيدروكسيلاز بمصطلح CYP21، وجُنسه هو الجين الزائف CYP21P.

إن العلاقة الوثيقة بين جينات 21-هيدروكسيلاز ونظام HLA (B14.B35) تسمح لنا بتحديد الحاملين المحتملين للجينات النشطة لهذا المرض في العائلات المعرضة للخطر.

يقترح أن موضع المتغيرات الأليلية لنقص 21-هيدروكسيلاز يحدد درجات مختلفة من النقص، مما يؤدي إلى أشكال مختلفة ظاهريًا (كلاسيكية أو كامنة أو كامنة) لهذا المرض.

عندما يضعف عمل 11 بيتا هيدروكسيلاز، وهو الإنزيم المسؤول عن تحويل 11-ديوكسي كورتيزول إلى كورتيزول وديوكسي كورتيكوستيرون إلى كورتيكوستيرون، ينخفض إنتاج الكورتيزول ويزداد مستوى ACTH تعويضًا، ويزداد إنتاج ديوكسي كورتيزول وديوكسي كورتيكوستيرون وDHEA والأندروستينيون.

قد يظهر المرض في سن الإنجاب مع اختفاء أعراضه، ويتميز بظهور الشعر الزائد واضطرابات الدورة الشهرية. في الشكل الكلاسيكي، يتميز المرض بظهور مبكر جدًا، أحيانًا منذ لحظة الولادة (شكل مُهدر للملح من متلازمة الغدة الكظرية التناسلية)، وظهور ذكورة واضح، وارتفاع ضغط الدم، وغالبًا ما يكون مصحوبًا باعتلال عضلي واعتلال شبكية. يقع جين 11-هيدروكسيلاز على الذراع الطويلة للكروموسوم 8، ولم يُحدد أي ارتباط له بنظام HLA.

كان لدى جميع المرضى مستويات مرتفعة من الأندروجين والكورتيزول في البلازما، وخاصة بعد التحفيز باستخدام ACTH.

يُعد نقص إنزيم 3-بيتا-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز نادرًا جدًا، إلا أن هذا الإنزيم يشارك في أيض الغدد الكظرية والمبايض، وهو مسؤول عن تخليق البروجسترون من البريغنينولون. في حالة نقص هذا الإنزيم، يتعطل إنتاج الكورتيزول، ويتحول الفائض من البريغنينولون إلى ديهيدرو إيبي أندروستيرون.

مع وجود خلل جزئي في هذا النظام، قد تعاني النساء البالغات من زيادة طفيفة في الشعر (DHEA وDHEA-S هي أندروجينات ضعيفة)، ولكن هناك اضطرابات في الدورة الشهرية تذكرنا بتلك الموجودة في متلازمة تكيس المبايض.

يُلاحظ هذا النوع من متلازمة الغدة الكظرية التناسلية بشكل رئيسي مع ورم الغدة الكظرية. غالبًا ما يُصيب الورم غدة كظرية واحدة، مما يُحافظ على توازن إنتاج الكورتيزول والهرمون المُوجه لقشر الكظر.

في حالة تضخم المنطقة الشبكية من قشرة الغدة الكظرية أو تكوّن ورم فيها، مما يؤدي إلى ضمور طبقات أخرى من الغدة الكظرية، قد تتزامن متلازمة الغدة الكظرية التناسلية مع مرض أديسون - وهو قصور أولي في قشرة الغدة الكظرية. مع تضخم المناطق الشبكية والحزمية، تتطور متلازمة الغدة الكظرية التناسلية ومتلازمة كوشينغ.

ومع ذلك، فإن مثل هذه الأمراض الشديدة ليست من الأسباب النموذجية للإجهاض.

آلية إنهاء الحمل في الأشكال الكامنة من متلازمة الغدة الكظرية التناسلية هي اضطراب عمليات أيض الهرمونات، وغياب الإباضة، وعدم اكتمال المرحلة الثانية من الدورة الشهرية، مما يُمثل مظهرًا سريريًا للشكل الكامن من متلازمة الغدة الكظرية التناسلية. في الشكل الكلاسيكي من المرض، يُلاحظ انقطاع الطمث والعقم.

لدى المريضات اللاتي يعانين من إجهاض متكرر مع فرط أندروجيني كظري، لوحظت مستويات مرتفعة من 17-OP و17KS وDHEA، مما يشير إلى ضعف في إنتاج الستيرويدات مشابه لمتلازمة الغدة الكظرية التناسلية المتأخرة مع نقص 21-هيدروكسيلاز. بعد اختبار ديكساميثازون، كُشف عن انخفاض ملحوظ (بنسبة 80.9% و92% و75.8% و90% على التوالي) في مستويات 17KS وDHEA و17-OP والكورتيزول. وكشفت زيادة غير كافية (بنسبة 236-392%) في تركيز الكورتيزول وDHEA و17-OP بعد اختبار ACTH لدى النساء اللاتي يعانين من أعراض خفيفة لفرط أندروجيني ومستويات هرمونية أساسية متغيرة قليلاً عن أشكال خفية من فرط أندروجيني كظري. كان لدى 90.5% من المريضات في هذه المجموعة دورة شهرية منتظمة من مرحلتين، وشعرانية خفيفة (عدد الشعرانية 9.4 ± 0.6)، أي أن المظاهر السريرية لفرط الأندروجين كانت ضعيفة. كان لدى 76.2% من المريضات تاريخ من الإجهاض المعتاد، وكان لدى 23.8% منهن عقم ثانوي.

تم اكتشاف فرط الأندروجينية في تكوين المبيض - متلازمة تكيس المبايض فقط في 12.1٪ من أولئك الذين تقدموا إلى قسم الإجهاض بسبب وجود تاريخ من إنهاء الحمل بعد علاج العقم الناجح.

نظرًا لتعقيد مسار الحمل لدى هذه الفئة من المريضات، قررنا التركيز على هذا النوع من فرط الأندروجين، مع أن سماته المميزة هي العقم، وعدم انتظام الدورة الشهرية حتى انقطاع الطمث، وكثرة الشعر. يُعدّ المبايض المصدر الرئيسي لفرط إنتاج الأندروجين لدى هذه الفئة من المريضات. ويبدو أن اختلال تنظيم إنزيم السيتوكروم p450c17، وهو إنزيم مُكوّن للأندروجين في المبايض والغدد الكظرية، هو الآلية المرضية الرئيسية لتطور متلازمة تكيس المبايض.

لا تزال أسباب متلازمة تكيس المبايض غير واضحة. يُعتقد أن هذا المرض يبدأ بتضخم الغدة الكظرية. خلال هذا التضخم، يتم تحفيز المنطقة الشبكية من قشرة الغدة الكظرية (كما يحدث أثناء الإجهاد)، مما يؤدي إلى زيادة إفراز الأندروجينات من الغدد الكظرية، وبالتالي زيادة تكوين هرمون الإستروجين في المحيط (الأنسجة الدهنية والجلد). تؤدي زيادة مستويات الإستروجين إلى خلل في نسبة LH/FSH، مما يحفز المبايض على إنتاج الأندروجينات. ينتقل الأساس الأندروجيني لهذه المتلازمة من الغدد الكظرية إلى المبايض. يُلاحظ ضعف إفراز الأندروجين من قشرة الغدة الكظرية لدى 50% من مريضات متلازمة تكيس المبايض، وغالبًا ما يُلاحظ هذا الشكل المركب من فرط الأندروجين في عيادتنا عند فحص النساء المصابات بالإجهاض وفرط الأندروجين.

هناك أدلة على وراثة متلازمة تكيس المبايض كأحد الأمراض المرتبطة بالكروموسوم X.

لا ترتبط هذه المتلازمة باضطرابات في نظام ما تحت المهاد - الغدة النخامية - المبيض. نتيجة لأروماتة إنتاج الأندروجين الزائد في الأنسجة الطرفية، يرتفع مستوى هرمون الاستروجين، وخاصة الإسترون، وتضطرب نسبة EVE. وفقًا لآلية التغذية الراجعة، يتم تثبيط مستوى FSH، وبالتالي، يرتفع مستوى LH، مما يؤدي إلى تحفيز إضافي للأندروجينات. في وجود مستويات عالية من الأندروجين، يبدأ رتق الجريبات مبكرًا جدًا. يؤدي رتق الجريبات إلى انخفاض في FSH وزيادة في LH. في الوقت نفسه، هناك زيادة في إفراز GnRH النبضي، بسبب انخفاض في إنتاج البروجسترون وتفكك التأثيرات المثبطة للأفيونيات الدوبامينية. يؤدي ارتفاع مستوى هرمون الاستروجين، الذي لا يخضع للتغيرات الدورية، إلى حالة ذاتية الاستدامة من انقطاع الإباضة المزمن.

يعاني ما يقرب من نصف مرضى فرط الأندروجين المبيضي من السمنة. غالبًا ما يُصاب هؤلاء المرضى بفرط الأنسولين ومقاومة الأنسولين، ولكن يُرجّح أن يكون ذلك بسبب السمنة أكثر من فرط الأندروجين. يُغيّر الأنسولين عملية تكوين الستيرويد بغض النظر عن إفراز مُوجّهة الغدد التناسلية في متلازمة تكيس المبايض. يوجد الأنسولين وعامل النمو الشبيه بالأنسولين I في خلايا أنسجة المبيض، ويُلاحظ خللٌ مُحدّد (انخفاض الفسفرة الذاتية) في الارتباط بمستقبلات الأنسولين لدى 50% من مرضى متلازمة تكيس المبايض. في هذا الصدد، غالبًا ما تُصاب مريضات متلازمة تكيس المبايض بمرض السكري، ويجب مراقبة تحمّل الغلوكوز أثناء الحمل. يُمكن تحقيق تطبيع استقلاب الكربوهيدرات عن طريق فقدان الوزن، مما يُقلّل أيضًا من مستويات الأندروجين.

يعتمد تشخيص متلازمة تكيس المبايض على الفحص السريري والهرموني وبيانات الموجات فوق الصوتية. ووفقًا لبيانات البحث، فإن مريضات متلازمة تكيس المبايض يعانين من أعراض أندروجينية أكثر وضوحًا: زيادة في عدد الشعيرات 15.2 ± 0.6؛ وزيادة في مؤشر كتلة الجسم (26.3 ± 0.8). عانت جميع المريضات من ندرة الطمث، وانقطاع الإباضة، وانخفاض ملحوظ في الوظيفة التناسلية (تاريخ من العقم الأولي، وبعد انقطاع الحمل بنسبة 64.7% - عقم ثانوي).

أظهر الفحص الهرموني ارتفاعًا في تركيز هرموني LH وT، وارتفاعًا في مستوى FSH لدى جميع المريضات. وكشف فحص الموجات فوق الصوتية عن تضخم المبايض لدى 78.6% من المريضات، مع سمة مميزة تتمثل في زيادة حجم المبيض، وفرط تنسج الخلايا الظهارية، ووجود أكثر من 10 بصيلات ظهارية، يتراوح حجمها بين 5 و10 مم، على محيط المبيض تحت كبسولة سميكة.

فرط الأندروجين المختلط - تُعد هذه المجموعة من المرضى الأكثر تباينًا من حيث محتوى الهرمونات (وكذلك المعايير السريرية). من بين مجموعة النساء المصابات بفرط الأندروجين، كانت هذه المجموعة الأكثر عددًا وبلغت 57.9%. تتميز هذه المجموعة بزيادة موثوقة في مستوى DHEA (قيمة الاحتمال < 0.001) وفرط برولاكتين الدم المعتدل (قيمة الاحتمال < 0.001). بالمقارنة مع المعايير الهرمونية لدى النساء المصابات بفرط الأندروجين الكظري، لم يكن لدى المرضى المصابين بالشكل المختلط زيادة موثوقة في 17-OP، وزاد مستوى إفراز 17KS فقط لدى 51.3% من النساء. من السمات المميزة من حيث محتوى الهرمونات لدى مريضات فرط الأندروجين المبيضي زيادة معتدلة في LH مع قيم FSH طبيعية؛ في ثلث المريضات، انخفض محتوى FSH.

شملت الصورة السريرية لدى المريضات المصابات بفرط الأندروجين المختلط أعراضًا مميزة لمرضى فرط الأندروجين في الغدة الكظرية والمبيض. لدى 49.9% من النساء، تعطلت الدورة الشهرية (قلة الطمث، انقطاع الطمث)، ولوحظ انقطاع التبويض والعقم. ووفقًا لبيانات الموجات فوق الصوتية، عانت 46.1% من المريضات في هذه المجموعة من تضخم المبايض، بينما عانت 69.2% منهن من تغيرات تكيسية دقيقة مميزة لمتلازمة تكيس المبايض.

كان عدد الشعر (18.3 ± 1.0) ومؤشر كتلة الجسم (26.5 ± 0.7) لدى المرضى الذين يعانون من مستويات مرتفعة من 17KS أعلى بكثير من مثيلاتها لدى نساء هذه المجموعة ذوات المستويات الطبيعية. أظهر معظم المرضى (96%) تغيرات في تخطيط كهربية الدماغ، بينما أظهر 60.6% تغيرات في مخططات الجمجمة. وقد عانى كل مريض ثانٍ من مواقف عصيبة وإصابات وارتفاع في مؤشر العدوى في حياته.

استخدام اختبار ديكسامفتازون وموجهة الغدد التناسلية المشيمية البشريةسمح لنا بتحديد مصدر مختلط لمحتوى الأندروجين الزائد: الميل نحو زيادة مستوى 17KS، وزيادة موثوقة في محتوى هرمون التستوستيرون و17-هيدروكسي بروجسترون بعد التحفيز باستخدام هرمون الغدد التناسلية المشيمائية البشرية أثناء تناول ديكساميثازون.

أظهرت بيانات الدراسة الطبية الجينية التي أُجريت على النساء المصابات بفرط الأندروجينية أن 14.3% من المصابات بفرط الأندروجينية الكظري أو المختلط لديهن أشكال عائلية من ضعف الإنجاب وكثرة الشعر. مقارنةً ببيانات السكان، كان معدل العقم لدى أقارب المريضات المصابات بهذه الأشكال من فرط الأندروجينية أعلى بأربعة أضعاف، والإجهاض بعشرة أضعاف، واضطرابات الدورة الشهرية بأحد عشر ضعفًا، وكثرة الشعر بأربعة عشر ضعفًا. أما لدى المريضات المصابات بفرط الأندروجينية المبيضي، فكانت الطبيعة الوراثية للمرض أقل وضوحًا. في الوقت نفسه، كان لدى 50% من المريضات تاريخ عائلي من كثرة الشعر، واضطرابات الدورة الشهرية، والإجهاض التلقائي، والتشوهات الخلقية.

أظهرت مجموعة من الدراسات السريرية والهرمونية التي أُجريت على مرضى يعانون من أشكال مختلفة من فرط الأندروجينية ويعانون من الإجهاض، أن هذه الأشكال هي في الأساس مظهر من مظاهر تعدد الأشكال السريرية لمرض واحد يعتمد على مدة وعمق العملية المرضية، وله سبب جذري واحد - وهو انتهاك العلاقات بين الوطاء والنخامية والكظرية والمبيض في مراحل مختلفة من نمو جسم الأنثى. ويعود دور مهم في نشوء هذه الاضطرابات إلى العوامل البيئية (أمراض مختلفة، والتهابات، وإصابات، وضغوط نفسية وعاطفية، وما إلى ذلك)، والتي تُحفز حدوث العملية المرضية لدى المرضى ذوي الخلفية الوراثية المتفاقمة. ووفقًا للبيانات التي تم الحصول عليها، يمكن أن يُعزى مرضى فرط الأندروجينية الكظرية إلى المرحلة الأولية من المرض. ويتجلى ذلك في سمات الحالة السريرية والهرمونية مع أعراض الأندروجينية الواضحة قليلاً، وارتفاع معدل إعادة تأهيل المرضى. ومع تعمق الاضطرابات في نظام ما تحت المهاد - الغدة النخامية - الغدة الكظرية، تشارك المبايض في العملية المرضية، مع ظهور اضطرابات بنيوية ووظيفية فيها، مما يؤدي إلى تكوين أشكال مختلطة أكثر حدة من الأمراض، والتي تشكل صعوبات كبيرة في التشخيص والعلاج، وصعوبات كبيرة للغاية في إدارة الحمل في هذه المجموعة من المرضى.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]