الدراسات المناعية في إجهاض الحمل

دواعي الفحص المناعي: الإجهاض المتكرر من أصل غير معروف؛ تاريخ انعدام الجنين؛ الحمل السابق مع تأخر النمو داخل الرحم؛ موت الجنين داخل الرحم في أي مرحلة من مراحل الحمل؛ أمراض وحالات المناعة الذاتية؛ تاريخ من الجلطات الشريانية والوريدية؛ قلة الصفيحات الدموية؛ فشل التلقيح الصناعي (IVF).

يؤدي العلاج بالمضادات الحيوية وبعض إجراءات العلاج الطبيعي إلى انخفاض المناعة الخلوية والخلطية. تتراوح فترة استعادة مؤشرات المناعة إلى مستواها الأولي بين 3 و6 أشهر، لذا يجب إجراء دراسات مناعية قبل بدء العلاج.

إذا انخفضت جميع مؤشرات المناعة، فيجب الجمع بين العلاج بالمضادات الحيوية وعوامل تعديل المناعة. لا يُنصح بالحمل إلا بعد استعادة مؤشرات المناعة الخلوية والخلطية، إذ إن الاستجابة المناعية الكافية للجسم ضرورية لسير الحمل بشكل طبيعي.

اختبارات الفحص المناعي للمرضى الذين يعانون من الإجهاض المتكرر.

• التنميط المناعي

يسمح لنا تحديد النمط المناعي لمجموعات فرعية من الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي بتحديد الانحرافات عن القاعدة، وعلى وجه الخصوص، تقييم مستوى الخلايا النشطة المسؤولة عن إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والأجسام المضادة الذاتية.

• تحديد الأجسام المضادة.

هناك 5 فئات من الأجسام المضادة:

1. IgM - هي أول ما يظهر استجابةً لتحفيز المستضد، وهي فعالة في ربط الكائنات الدقيقة (المستضدات) وتكتلها. جزيئها أكبر من الغلوبولينات المناعية الأخرى، ولا تخترق المشيمة إلى الجنين.
2. تظهر الأجسام المضادة IgG بعد IgM أثناء الاستجابة المناعية، وتخترق الفراغات خارج الأوعية الدموية وتمر عبر المشيمة إلى الجنين.
3. IgA - الأجسام المضادة الرئيسية الموجودة في إفرازات الأمعاء والرئتين والبول. وظيفتها الرئيسية هي منع اختراق المستضدات من السطح إلى الأنسجة.
4. IgE - يشكل عادة أقل من 1/10000 من جميع الغلوبولينات المناعية في المصل، ولكن في حالة الحساسية يزيد محتواه عدة مرات، أكثر من 30 مرة، ومحتوى IgE المحدد أكثر من 100 مرة.
5. IgD - يعمل على سطح الخلايا البائية، ويؤدي وظيفة تنظيمية.

يُعد تحديد الغلوبولينات المناعية من ثلاث فئات رئيسية (A، M، G) ضروريًا لتقييم الحالة المناعية. يُلاحظ ارتفاع مستوى IgM أثناء العدوى الأولية أو أثناء تفاقم عدوى فيروسية مزمنة. يُعد انخفاض مستوى IgA أساسًا لرفض استخدام الغلوبولين المناعي أثناء العلاج، نظرًا لاحتمالية حدوث مضاعفات فرط الحساسية. يُعد تحديد الأجسام المضادة النوعية للعدوى الفيروسية والطفيلية أمرًا بالغ الأهمية في ممارسة التوليد.

إن وجود أجسام مضادة من نوع IgG خاصة بفيروس الهربس البسيط وفيروس تضخم الخلايا والتوكسوبلازما يعني أن المريض قد تعرض لهذه المستضدات في الماضي ولديه مناعة، وعندما يتم تنشيط عدوى فيروس الهربس البسيط و/أو فيروس تضخم الخلايا فإن الجنين لن يعاني بشدة، وإذا كانت هناك أجسام مضادة من نوع IgG للتوكسوبلازما فإن الجنين لن يعاني من هذا المرض على الإطلاق.

وجود أجسام مضادة IgM محددة مع غياب IgG يعني وجود عدوى أولية. في حال وجود أجسام مضادة IgM وIgG محددة، غالبًا ما تتفاقم العدوى الفيروسية المزمنة. من الممكن ألا تحدث أي تفاقم، ولكن تبقى أجسام IgM المضادة موجودة لفترة طويلة.

يجب إيلاء اهتمام خاص للمرضى الذين لا يحملون أجسامًا مضادة للعدوى التي قد تُسبب ضررًا بالغًا للجنين أثناء الحمل، مثل فيروس الهربس البسيط، والفيروس المضخم للخلايا، وداء المقوسات، والحصبة الألمانية. يُطلق على هؤلاء المرضى اسم "سلبيي المصل". عند ملامسة عامل مُعدٍ، تحدث العدوى لأول مرة، وبالتالي تُنتج الأجسام المضادة. أولًا، تظهر أجسام مضادة من النوع IgM، ويحدث ما يُسمى بالتحول، ويصبح المريض من سلبي المصل إيجابيًا لعدوى معينة. في هذه الحالة، إذا تسببت العدوى في تشوهات جنينية، فغالبًا ما يكون من الضروري إنهاء الحمل بدلًا من الحفاظ عليه، خاصةً إذا لوحظ التحول في الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل.

لذلك، عند تحديد حامل الفيروس، يجب تحديد وجود وفئة الأجسام المضادة المحددة في نفس الوقت.

ويبدو أن تقييم حالة الإنترفيرون يشكل جانبًا مهمًا للغاية من الفحص.

إنترفيرون-y هو مجموعة من البروتينات تُنتج استجابةً لعدوى فيروسية، وكذلك تحت تأثير الليبوبولي سكارين، وغيرها، وتُنتجها الخلايا البلعمية إنترفيرون-a، والأرومات الليفية إنترفيرون-R، والخلايا التائية (مساعدات Th-1) إنترفيرون-y. تُحفز الإنترفيرونات الخلايا على إفراز بروتينات تمنع نسخ الحمض النووي الريبوزي المرسال الفيروسي. وتتميز الإنترفيرونات بخصائصها الخاصة بأنواع معينة من السيتوكينات الأخرى.

يُعطّل ارتفاع مستوى الإنترفيرون في المصل التطور الطبيعي للمشيمة، مما يحدّ من غزو الأرومة الغاذية، ويُمارس تأثيرًا سامًا مباشرًا على الجنين. يُقيّم الإنترفيرون في المصل، وتفاعل الكريات البيضاء التلقائي مع الإنترفيرون، وإنتاج الكريات البيضاء للإنترفيرون-أ أثناء تحريض فيروس مرض نيوكاسل (NDV)، وإنتاج الإنترفيرون ألفا وبيتا استجابةً لمعدّلات المناعة، لاختيار أكثر المحفزات فعالية لكل مريض (نيوفير، بولي أوكسيدونيوم، سيكلوفيرون، ريدوستين، لوريفان، إيمونوفان، ديرينات، تيموريت)؛ وإنتاج الخلايا الليمفاوية للإنترفيرون-ي أثناء تحريض الراصة الدموية النباتية (PHA)، كونكفالين (ConA)، وسموم المكورات العنقودية المعوية (SEA).

يُلاحظ اختلال في نظام الإنترفيرون لدى جميع النساء تقريبًا اللواتي يعانين من الإجهاض المتكرر، وخاصةً في حالات العدوى الفيروسية المزمنة واضطرابات المناعة الذاتية. ويتجلى هذا الاختلال في زيادة حادة في مستوى الإنترفيرون في المصل أو انخفاض حاد في إنتاج خلايا الدم لجميع أنواعه استجابةً لمحفزات مختلفة.

• يتم تحديد مستويات السيتوكينات المسببة للالتهابات والتنظيمية عن طريق اختبار المناعة الإنزيمية (إليزا) في مصل الدم والمخاط وخلايا قناة عنق الرحم، والعصارات الليمفاوية المنشطة في المختبر.

حاليًا، يُعرف أكثر من 30 سيتوكينًا. ومن المعتاد، بناءً على التأثيرات البيولوجية، التمييز بين:

• الإنترلوكينات - العوامل التنظيمية للكريات البيضاء (تمت دراسة 17 منها)؛
• الإنترفيرونات - السيتوكينات ذات النشاط المضاد للفيروسات بشكل أساسي؛
• عوامل نخر الورم التي لها تأثيرات مناعية سامة مباشرة؛
• العوامل المحفزة للمستعمرات - السيتوكينات المكونة للدم؛
• الكيموكينات؛
• عوامل النمو.

تختلف السيتوكينات في البنية والنشاط البيولوجي والأصل، ولكنها تحتوي على عدد من السمات المماثلة المميزة لهذه الفئة من الجزيئات التنظيمية الحيوية.

يتميز الأداء الطبيعي لنظام السيتوكينات بما يلي: طبيعة تكوين واستقبال السيتوكينات؛ آلية العمل المتسلسلة؛ موقع العمل؛ التكرار؛ الترابط والتفاعل بين المكونات. عادةً، لا تدخل السيتوكينات المتكونة خلال الاستجابة المناعية الأولية إلى مجرى الدم عمليًا، وليس لها آثار جهازية، أي أن تأثيرها موضعي.

يشير اكتشاف مستويات عالية من السيتوكينات في الدم المحيطي دائمًا إلى انتهاك مبدأ الأداء المحلي لشبكة السيتوكينات، والذي يُلاحظ في الأمراض المناعية الذاتية الالتهابية الشديدة وطويلة الأمد المصحوبة بتنشيط عام لخلايا الجهاز المناعي.

يتجلى ازدواجية نظام السيتوكينات في قدرة كل نوع من خلايا الجهاز المناعي على إنتاج عدة سايتوكينات، ويمكن لخلايا مختلفة إفراز كل نوع منها. علاوة على ذلك، تتميز جميع السيتوكينات بتعدد وظائفها وتأثيراتها المتداخلة القوية. وبالتالي، فإن ظهور علامات الالتهاب العامة والموضعية ناتج عن عدد من السيتوكينات: الإنترلوكين-1، والإنترلوكين-6، والإنترلوكين-8، وTNFa، وعوامل تحفيز المستعمرات.

تشارك IL-2، IL-4، IL-7، IL-9، IL-13، IL-15، وTNFa في تكاثر الخلايا اللمفاوية التائية. يضمن هذا التضاعف موثوقية سلسلة السيتوكينات. تحت تأثير مستضدات محددة، تتمايز الخلايا التائية المساعدة إلى مجموعتين فرعيتين: Th1 وTh2، اللتين تختلفان في مستضدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي والسيتوكينات المُنتجة. تُفرز Th1 بشكل رئيسي السيتوكينات المُحفزة للالتهابات، بينما تُفرز Th2 السيتوكينات التنظيمية، مُسببةً بشكل رئيسي تفاعلات خلطية لتكوين الدم وتكوين الأوعية الدموية.

تتجلى الطبيعة العامة لإطلاق السيتوكينات من خلال عدد من التأثيرات الجهازية. ومن المعروف أن معدل الوفيات في حالات الصدمة الإنتانية لا يتحدد بتأثير الذيفان الداخلي بقدر ما يتحدد بارتفاع مستوى السيتوكينات المسببة للالتهابات التي تنشأ استجابةً لإدخاله.

إن أهم مضادات السيتوكينات المسببة للالتهابات هي السيتوكينات التنظيمية - il-4، il-10.

وهكذا، فإن نظام السيتوكين، على الرغم من كل تنوعه، يمثل شبكة واحدة متكاملة، حيث يمكن أن تؤدي الاضطرابات فيها إلى انهيار التنظيم الذاتي، وتغيير في اتجاه الاستجابة المناعية، وهو ما يكتسب أهمية خاصة في المراحل المبكرة من التطور الجنيني.

لذلك، من الضروري للغاية أن تكون جميع معايير السيتوكين ضمن الحدود الطبيعية عشية الحمل. ويعتمد المسار الطبيعي للحمل بشكل كبير على نسبة التأثيرات المعدّلة والمثبطة للمناعة في بطانة الرحم، والأرومة الغاذية، ثم في المشيمة، والتي تشارك مكونات نظام السيتوكين بشكل مباشر في تنظيمها.

• دراسة الأجسام المضادة الذاتية.

المناعة الذاتية صورة طبق الأصل للتحمل، إذ تشير إلى فقدان الجسم للتحمل، أي مناعته لمستضداته الخاصة. عادةً، يكبح الجهاز المناعي التفاعل الذاتي للخلايا الليمفاوية باستخدام آليات منتظمة. وقد يؤدي اختلال هذه الآليات إلى أمراض المناعة الذاتية. تصف الدراسات العديد من أشكال تطور المناعة الذاتية. يُفترض أن العدوى الفيروسية داخل الخلايا تُغير الطبيعة المستضدية للخلية، مما قد يؤدي إلى ظهور أجسام مضادة لها. من المحتمل أن تكون للكائنات الدقيقة مستضدات مشتركة مع جسم الإنسان، وفي هذه الحالة لا يكون هناك إزالة كافية لجميع الخلايا الليمفاوية البائية ذاتية التفاعل، وظهور الأجسام المضادة الذاتية. ويُفترض وجود تأثيرات وراثية على مستوى الخلايا الليمفاوية البائية، ومجموعات فرعية من الخلايا التائية، والبلعميات، والأنسجة المستهدفة، والهرمونات.

أمراض المناعة الذاتية أكثر شيوعًا وشدّة لدى النساء. في السنوات الأخيرة، انصبّ اهتمام العلماء حول العالم على عمليات المناعة الذاتية في جسم الإنسان، وخاصةً في مجال طب التوليد. وقد أُجريت أبحاثٌ كثيرة لفهم أهمية هذه الاضطرابات، بما في ذلك في مجال أمراض التوليد.

تُعدّ متلازمة أضداد الفوسفوليبيد من أكثر اضطرابات المناعة الذاتية تأثيرًا على ممارسة التوليد. وتتراوح نسبة الإصابة بمتلازمة أضداد الفوسفوليبيد بين المريضات اللواتي يعانين من الإجهاض المتكرر بين 27% و42%.

يُحدَّد مضاد تخثر الذئبة بأساليب وقف النزيف. ويكتسب هذا المضاد أهمية بالغة في مجال طب التوليد. ويُعتقد أن الكشف عن مضاد تخثر الذئبة في الدم يُعدّ دليلاً نوعياً على تأثير مستويات مُعينة من الأجسام المضادة الذاتية للفوسفوليبيدات (الكارديوليبين، فوسفاتيديل إيثانول، فوسفاتيديل كولين، فوسفاتيديل سيرين، فوسفاتيديل لينازيتول، حمض الفوسفاتيديل) على حالة وقف النزيف.

تتكون مجموعة الخطر لوجود الأجسام المضادة الذاتية للفوسفوليبيدات من الفئة التالية من المرضى الذين يشمل تاريخهم الطبي: الإجهاض المعتاد من أصل غير معروف، وفاة الجنين داخل الرحم في الثلث الثاني والثالث من الحمل، تخثر الدم الشرياني والوريدي، أمراض الأوعية الدموية الدماغية، قلة الصفيحات الدموية من أصل غير معروف، ردود فعل إيجابية كاذبة لمرض الزهري، التسمم المبكر في النصف الثاني من الحمل، تأخر النمو داخل الرحم، أمراض المناعة الذاتية.

يتم تحديد الأجسام المضادة للكارديوليبين، والأجسام المضادة للفوسفوليبيدات الأخرى، والفوسفوإيثانولامين، والفوسفاتيديل كولين، والفوسفاتيديل سيرين، وحمض الفوسفاتيديليك عن طريق اختبار المناعة الإنزيمي إليزا.

يعتقد الباحثون أن مجموعة خلايا الجهاز المناعي نفسها لا تُنتج أجسامًا مضادة للفوسفوليبيدات فحسب، بل تُنتج أيضًا أجسامًا مضادة أخرى: أجسام مضادة للحمض النووي، وأجسام مضادة للنواة، وأجسام مضادة للغدة الدرقية، وأجسام مضادة للحيوانات المنوية. ويُعتقد أن هذه الأجسام المضادة مسؤولة عن ما يصل إلى 22% من حالات الإجهاض المتكررة ذات المنشأ المناعي، وحوالي 50% من حالات العقم ذات المنشأ غير الواضح، وفشل التلقيح الصناعي.

يمكن توجيه هذه الأجسام المضادة ضد جزيئات الحمض النووي المفردة والمزدوجة، وكذلك ضد البولينيوكليوتيدات والهستونات. غالبًا ما تُكتشف في أمراض المناعة الذاتية، ولكن قد توجد أجسام مضادة دون ظهور أي أعراض لمرض مناعي ذاتي. لا يتفق باحثون آخرون مع هذا الرأي. ووفقًا لأبحاثهم، فإن هذه الأجسام المضادة الذاتية غير نوعية، وغالبًا ما تكون عابرة، ولا توجد بيانات علمية تشرح آلية عملها في حالات الإجهاض المتكررة. ووفقًا للأبحاث، يجب أخذ هذه الأجسام المضادة في الاعتبار، لأنها قد تكون مؤشرات على وجود مشكلة مناعية ذاتية، وعلى الرغم من عدم وجود تفسير علمي لآلية عملها حتى الآن، إلا أن الحمل دائمًا ما يصاحبه مضاعفات مثل قصور المشيمة وتأخر النمو داخل الرحم.

في السنوات الأخيرة، أُجريت دراسات حول أهمية الأجسام المضادة للهرمونات. مجموعة من الخلايا تُنتج أجسامًا مضادة لـ CD 19+5+. يؤدي تنشيط هذه الخلايا إلى ظهور أجسام مضادة ذاتية للهرمونات الضرورية لسير الحمل الطبيعي: الإستراديول، والبروجسترون، وموجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية، وهرمونات الغدة الدرقية، وهرمون النمو.

مع زيادة مستوى CD19+5+ نتيجةً لوجود أجسام مضادة ذاتية للهرمونات، يُلاحظ عدد من المظاهر السريرية لهذه المتلازمة: قصور الطور الأصفر، وعدم استجابة كافية لتحفيز الإباضة، ومتلازمة "مقاومة المبيض"، و"الشيخوخة" المبكرة للمبيضين، وانقطاع الطمث المبكر. عند ظهور الأجسام المضادة الذاتية، يؤدي عمل CD19+5+ المُنشَّط إلى اضطرابات مبكرة في الانغراس، ونخر والتهاب في الغشاء المبطن للرحم، واضطراب في تكوين الفيبرينويد، وترسب مفرط للفيبرين. خلال التلقيح الصناعي، تعاني هؤلاء المريضات من بطء انقسام وتفتت الأجنة، وزيادة بطيئة في مستوى موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية أثناء الحمل، وتلف في الكيس المحي، وأورام دموية تحت المشيمة.

في عيادتنا نستطيع فقط تحديد الأجسام المضادة لهرمون الغدد التناسلية المشيمية البشرية ونولي أهمية كبيرة لهذا الجانب في حالات الإجهاض المعتادة.

تُنتج نفس المجموعة من الخلايا أجسامًا مضادة ذاتية للنواقل العصبية، بما في ذلك السيروتونين والإندورفين والإنكيفالين. في وجود هذه الأجسام المضادة، يُلاحظ مقاومة المبايض للتحفيز، وانخفاض الدورة الدموية في الرحم، وترقق بطانة الرحم، والاكتئاب المتكرر، والألم العضلي الليفي، واضطرابات النوم، بما في ذلك التعرق الليلي، ونوبات الهلع، وغيرها.

للأسف، العديد من طرق الكشف عن الأجسام المضادة الذاتية غير موحدة وتتطلب توضيح آلية عملها. يجب على الأطباء معرفة وجود هذا التوجه البحثي في حالات الإجهاض غير الواضحة المصدر، والرجوع إلى المختبرات والأقسام المتخصصة، وعدم حل هذه المشكلة بوصف دواء نو-شبا والبروجيستيرون.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]