لماذا يعاني مرضى سرطان الرئة غير المدخنين من نتائج أسوأ؟

اكتشف باحثون من جامعة كوليدج لندن (UCL) ومعهد فرانسيس كريك وأسترازينيكا السبب وراء عدم نجاح العلاجات المستهدفة لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة لدى بعض المرضى، وخاصة أولئك الذين لم يدخنوا مطلقًا.

يُظهر البحث المنشور في Nature Communications أن خلايا سرطان الرئة التي تحتوي على طفرتين جينيتين محددتين من المرجح أن تضاعف حملها الجينومي، مما يساعدها على البقاء على قيد الحياة أثناء العلاج وتطور السرطان. استقرارها.

في المملكة المتحدة، يعد سرطان الرئة ثالث أكثر أنواع السرطان شيوعًا والسبب الرئيسي لوفيات السرطان. يعاني حوالي 85% من مرضى سرطان الرئة من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)، وهو النوع الأكثر شيوعًا لدى المرضى الذين لم يدخنوا أبدًا. وبدراسة منفصلة، فإن سرطان الرئة لدى "المدخنين مطلقًا" هو السبب الرئيسي الخامس للوفاة بالسرطان في جميع أنحاء العالم.

إن الطفرة الجينية الأكثر شيوعًا الموجودة في سرطان الرئة غير صغير الخلايا هي في جين مستقبل نمو البشرة (EGFR)، والذي يسمح للخلايا السرطانية بالنمو بشكل أسرع. يوجد هذا المرض في حوالي 10-15% من حالات سرطان الرئة غير صغير الخلايا في المملكة المتحدة، خاصة في المرضى الذين لم يدخنوا أبدًا.

يعتمد البقاء على قيد الحياة على مرحلة السرطان، ولا يعيش سوى حوالي ثلث المرضى المصابين بالمرحلة الرابعة من سرطان الرئة غير صغير الخلايا وطفرة EGFR لمدة ثلاث سنوات.

إن علاجات سرطان الرئة التي تستهدف هذه الطفرة، والمعروفة باسم مثبطات EGFR، متاحة منذ أكثر من 15 عامًا. ومع ذلك، في حين تتقلص أورام السرطان لدى بعض المرضى عند استخدام مثبطات EGFR، فإن المرضى الآخرين، وخاصة أولئك الذين لديهم طفرة إضافية في الجين p53 (الذي يلعب دورًا في قمع الورم)، لا يستجيبون للعلاج وتكون معدلات بقائهم على قيد الحياة أسوأ بكثير. لكن العلماء والأطباء ما زالوا غير قادرين على تفسير سبب حدوث ذلك.

للعثور على الإجابة، قام الباحثون بإعادة تحليل البيانات من تجارب أحدث مثبط EGFR، أوسيميرتينيب، الذي طورته شركة أسترازينيكا. لقد نظروا في فحوصات خط الأساس وفحوصات المتابعة الأولى التي تم إجراؤها بعد عدة أشهر من العلاج لدى المرضى الذين يعانون من طفرة EGFR أو مع طفرة EGFR وp53.

قام الفريق بمقارنة كل ورم في عمليات المسح، وكان حجمها أكبر بكثير مما تم قياسه في الدراسة الأصلية. ووجدوا أنه في المرضى الذين لديهم طفرات EGFR فقط، تقلصت جميع الأورام استجابة للعلاج. ولكن في المرضى الذين يعانون من كلتا الطفرتين، بينما تقلصت بعض الأورام، نمت أورام أخرى بشكل أكبر، مما يوفر دليلاً على المقاومة السريعة للدواء. يُعرف هذا النوع من الاستجابة، حيث تتقلص بعض مناطق السرطان وليس كلها استجابةً للعلاج الدوائي لدى مريض واحد، باسم "الاستجابة المختلطة" ويشكل تحديًا لأطباء الأورام الذين يعتنون بمرضى السرطان.

للتحقق من سبب كون بعض الأورام لدى هؤلاء المرضى أكثر عرضة لمقاومة الأدوية، قام الفريق بعد ذلك بدراسة نموذج فأر يحتوي على طفرات EGFR وp53. ووجدوا أنه داخل الأورام المقاومة لدى هذه الفئران، تضاعف عدد أكبر من الخلايا السرطانية حملها الجيني، مما منحها نسخًا إضافية من جميع الكروموسومات الخاصة بها.

قام الباحثون بعد ذلك بمعالجة خلايا سرطان الرئة في المختبر، بعضها يحمل طفرة EGFR واحدة والبعض الآخر يحمل كلا الطفرتين، باستخدام مثبط EGFR. ووجدوا أنه بعد خمسة أسابيع من التعرض للدواء، توسعت نسبة أعلى بكثير من الخلايا ذات الطفرة المزدوجة والحمل الجينومي المزدوج إلى خلايا جديدة مقاومة للدواء.

وقال البروفيسور تشارلز سوانتون، من جامعة كوليدج لندن ومعهد فرانسيس كريك: "لقد أظهرنا لماذا يرتبط وجود طفرة p53 بسوء البقاء على قيد الحياة لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة غير المرتبط بالتدخين، وهو مزيج من EGFR وطفرات p53 التي تسمح بتضاعف الجينوم، مما يزيد من خطر تطوير خلايا مقاومة للأدوية من خلال عدم استقرار الكروموسومات."

يتم بالفعل اختبار المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة بحثًا عن طفرات EGFR وp53، ولكن لا يوجد حاليًا اختبار قياسي للكشف عن وجود ازدواج الجينوم الكامل. يبحث الباحثون بالفعل عن طرق لتطوير اختبار تشخيصي للاستخدام السريري.

قال الدكتور كريسبين هايلي، من جامعة كوليدج لندن واستشاري الأورام في مستشفى جامعة لندن: "بمجرد أن نتمكن من تحديد المرضى الذين يعانون من طفرات EGFR وp53 والذين تظهر أورامهم ازدواجية كاملة للجينوم، سنكون قادرين على علاج هؤلاء المرضى بشكل أكثر انتقائية. وهذا قد يعني المزيد من المراقبة المكثفة، أو العلاج الإشعاعي المبكر أو الاستئصال لاستهداف الأورام المقاومة، أو الاستخدام المبكر لمجموعات من مثبطات EGFR مثل أوسيمرتينيب مع أدوية أخرى، بما في ذلك العلاج الكيميائي.