اكتشاف بروتين جديد يمكن أن يكون هدفًا لعلاج مرض السكري

في جوهره، يُعدّ داء السكري مرضًا ناجمًا عن الإجهاد. الإجهاد المجهري، الذي يُسبب التهابًا ويمنع البنكرياس من إنتاج الأنسولين، والإجهاد الجهازي، الناتج عن فقدان الهرمون الذي يُنظّم سكر الدم. اكتشف علماء من جامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو (UCSF) جزيئًا يلعب دورًا رئيسيًا في تضخيم الإجهاد في المراحل الأولى من داء السكري: TXNIP (بروتين تفاعل الثيوريدوكسين). يُحفّز هذا الجزيء الالتهاب، مما يؤدي إلى موت الخلايا المُنتجة للأنسولين في البنكرياس.

ونشرت نتائج الدراسة في مجلة Cell Metabolism، بالتوازي مع عمل علماء من جامعة واشنطن في سانت لويس.

يمكن اعتبار هذه الدراسة بمثابة خارطة طريق لتطوير أدوية جديدة تعمل عن طريق حجب آثار TXNIP، وبالتالي منع أو إيقاف الالتهاب الذي يُسببه. يعتقد العلماء العاملون في هذا المجال أن هذه الاستراتيجية قد تُفيد المرضى في المراحل المبكرة من المرض، أي عندما يبدأ مرض السكري بالتطور أو على وشك التطور (وهي فترة تُعرف بـ"فترة شهر العسل").

أظهرت دراسات سريرية عديدة أن التغييرات الغذائية وغيرها من الأساليب العلاجية يمكن أن تؤخر ظهور مرض السكري لدى بعض الأشخاص، بل وتمنعه لدى آخرين. يقول الدكتور فيروز بابا، قائد الدراسة، الحاصل على درجة الدكتوراه، والأستاذ المشارك في الطب بجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو، والباحث العلمي في مركز السكري بجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو ومعهد كاليفورنيا للعلوم البيولوجية الكمية: "إن الهدف الرئيسي من هذه الدراسة هو إيجاد طريقة لتمديد فترة النقاهة إلى أجل غير مسمى".

يحدث داء السكري نتيجة خلل في خلايا متخصصة في البنكرياس تُسمى خلايا بيتا، وهي المسؤولة عن إنتاج هرمون الأنسولين الذي ينظم مستويات السكر في الدم. تستطيع خلية بيتا واحدة إنتاج مليون جزيء من الأنسولين في الدقيقة. هذا يعني أن حوالي مليار خلية بيتا في بنكرياس سليم تُنتج جزيئات أنسولين سنويًا أكثر من عدد حبات الرمل على أي شاطئ أو صحراء في العالم. إذا ماتت خلايا بيتا، يعجز البنكرياس عن إنتاج كمية كافية من الأنسولين، ولا يستطيع الجسم الحفاظ على مستويات سكر الدم الطبيعية. هذا بالضبط ما يحدث في داء السكري.

وقد أدت الأبحاث التي أجريت في السنوات الأخيرة إلى توصل الدكتور بابا وزملائه إلى استنتاج مفاده أن إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) هو السبب وراء تدمير خلايا بيتا ومرض السكري.

الشبكة الإندوبلازمية موجودة في كل خلية، ويمكن رؤية بنيتها المغطاة بغشاء بسهولة تحت المجهر. في جميع الخلايا، تلعب الشبكة الإندوبلازمية دورًا حيويًا، إذ تساعد على معالجة البروتينات التي تُصنّعها وتشكيلها. أما بالنسبة لخلايا بيتا، فتكتسب هذه البنية أهمية خاصة نظرًا لوظيفتها المتخصصة: إفراز الأنسولين.

يؤدي تراكم البروتينات غير المطوية في الشبكة الإندوبلازمية (ER) إلى مستويات عالية لا يمكن إصلاحها إلى فرط تنشيط مسارات الإشارات داخل الخلايا، والتي تُسمى استجابة البروتين غير المطوية (UPR)، والغرض منها هو تفعيل برنامج موت الخلية المبرمج. وقد وجد العلماء أن بروتين TXNIP يُعد عقدة مهمة في هذه "الاستجابة الطرفية للبروتين غير المطوية". يُحفَّز بروتين TXNIP بسرعة بواسطة IRE1α، وهو إنزيم كيناز ثنائي الوظيفة/إندوريبونوكلياز الشبكة الإندوبلازمية (RNase). يزيد فرط نشاط IRE1α من استقرار الرنا المرسال TXNIP عن طريق خفض مستويات الرنا الميكروي miR-17 المُزعزع لاستقرار TXNIP. وبدوره، تُنشِّط مستويات بروتين TXNIP المرتفعة إنفلماسوم NLRP3، مما يُسبب انقسام بروكاسباس-1 وإفراز إنترلوكين 1β (IL-1β). في فئران أكيتا، يُقلل حذف جين txnip من موت خلايا بيتا البنكرياسية أثناء إجهاد الشبكة الإندوبلازمية، ويُثبط داء السكري الناتج عن سوء طيّ طليعة الأنسولين. وأخيرًا، تُثبط مثبطات RNase الجزيئية الصغيرة IRE1α تخليق TXNIP، مما يمنع إفراز IL-1β. وبالتالي، يُستخدم مسار IRE1α-TXNIP في الاستجابة النهائية للبروتينات غير المطوية لتحفيز الالتهاب المُعقّم وموت الخلايا المُبرمج، وقد يكون هدفًا لتطوير أدوية فعالة لعلاج الأمراض التنكسية الخلوية.

إذا كنت تفكر في الخلية بيتا باعتبارها مصنعًا مصغرًا، فيمكن اعتبار غرفة الطوارئ بمثابة مستودع شحن - وهو المكان الذي يتم فيه تعبئة المنتج النهائي بشكل جميل ووضع العلامات عليه وشحنه إلى وجهته.

الشبكة الإندوبلازمية للخلايا السليمة أشبه بمستودع منظم جيدًا: تُعالَج البضائع وتُغلَّف وتُشحن بسرعة. لكن الشبكة الإندوبلازمية تحت الضغط تُشبه خرابًا، إذ تتناثر البضائع غير المُغلَّفة. كلما طال هذا الوضع، ازدادت حالة التلف، ويحل الجسم المشكلة جذريًا: يُدمِّر المصنع ويُغلق المستودع.

علميًا، تبدأ الخلية ما يُعرف بـ"استجابة البروتين المكشوف" في الشبكة الإندوبلازمية. تُنشّط هذه العملية الالتهاب الذي يُسبّبه بروتين الإنترلوكين-1 (IL-1)، وتُفعّل في النهاية برنامج موت الخلايا المبرمج.

على مستوى الجسم، هذه الخسارة ليست سيئة للغاية: فمع وجود حوالي مليار خلية بيتا في البنكرياس، يستطيع معظم الناس تحمل فقدان عدد قليل منها. المشكلة هي أن الكثير من الناس يستهلكون كميات كبيرة من الطاقة.

لا يمتلك البنكرياس احتياطيًا كبيرًا من الطاقة، فإذا بدأت هذه الخلايا بالموت، تضطر الخلايا المتبقية للعمل "لمدة يومين"، كما يوضح الدكتور بابا. في مرحلة ما، يختل التوازن ويتطور مرض السكري.

وبإدراك أهمية الالتهاب في تطور مرض السكري، تقوم العديد من شركات الأدوية بالفعل بإجراء تجارب سريرية على أدوية جديدة تستهدف بروتين الإنترلوكين-1.

في عملهم، يسلط الدكتور بابا وزملاؤه الضوء على دور لاعب رئيسي غير مقدر حتى الآن في هذه العملية، وهو البروتين TXNIP، كهدف جديد للدواء: يشارك TXNIP في بدء الإجهاد المدمر للشبكة الإندوبلازمية، والاستجابة للبروتينات غير المطوية، والالتهاب، وموت الخلايا.

وجد العلماء أنه في بداية هذه العملية، يُحفّز بروتين IRE1 إنتاج TXNIP، الذي يُؤدي مباشرةً إلى تخليق IL-1 والالتهاب. إزالة TXNIP من المعادلة يحمي الخلايا من الموت. في الواقع، عند تهجين الفئران التي تعاني من نقص TXNIP مع حيوانات مُعرّضة للإصابة بالسكري، تكون النسل محميًا تمامًا من المرض، إذ تُمنح خلايا بيتا المُنتجة للأنسولين لديها فرصة البقاء على قيد الحياة.

ويعتقد الدكتور بابا أن تثبيط TXNIP في البشر قد يحمي خلايا بيتا لديهم، مما قد يؤدي إلى تأخير ظهور مرض السكري - وهي فكرة تحتاج الآن إلى مزيد من التطوير واختبارها في نهاية المطاف في التجارب السريرية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]