يقلل علاج الدوبامين من أعراض مرض الزهايمر

اكتشف تاكاومي سايدو وفريقه في مركز ريكين للدماغ (CBS) في اليابان طريقة جديدة لمكافحة مرض الزهايمر. باستخدام نموذج فأر، وجد الباحثون أن علاج الدوبامين يمكن أن يخفف الأعراض الجسدية في الدماغ ويحسّن الذاكرة أيضًا.

تتناول الدراسة، المنشورة في مجلة ساينس سيغنالينغ، دور الدوبامين في تحفيز إنتاج النيبريليسين، وهو إنزيم قادر على تكسير اللويحات الضارة في الدماغ، والتي تُعدّ سمةً مميزةً لمرض الزهايمر. وإذا ما تم التوصل إلى نتائج مماثلة في التجارب السريرية على البشر، فقد يُفضي ذلك إلى طريقة جديدة لعلاج هذا المرض.

يُعدّ تكوّن لويحات مُتصلّبة حول الخلايا العصبية من أوائل علامات مرض الزهايمر، وغالبًا ما يبدأ قبل عقود من ظهور أعراض سلوكية كفقدان الذاكرة. تتكوّن هذه اللويحات من قطع من ببتيد بيتا أميلويد تتراكم مع مرور الوقت.

وفي الدراسة الجديدة، يركز فريق سايدو في RIKEN CBS على إنزيم النيبريليسين لأن التجارب السابقة أظهرت أن التلاعب الجيني الذي يزيد من إنتاج النيبريليسين في الدماغ - وهي العملية التي تسمى التعزيز - يؤدي إلى تقليل لويحات بيتا أميلويد وتحسين الذاكرة لدى الفئران.

في حين أن التلاعب الجيني بالفئران لإنتاج النيبريليزين مفيد في التجارب السريرية، إلا أنه لعلاج البشر، لا بد من إيجاد طريقة لتحقيق ذلك باستخدام الأدوية. أقراص أو حقن النيبريليزين غير مقبولة لأن الإنزيم لا يستطيع دخول الدماغ من مجرى الدم.

تمثلت الخطوة الأولى في الدراسة الجديدة في فحص دقيق لمجموعة متنوعة من الجزيئات لتحديد أيها قادر على زيادة مستويات النيبريليسين بشكل طبيعي في الأجزاء الصحيحة من الدماغ. وقد حصر البحث السابق للفريق البحث في الهرمونات التي ينتجها الوطاء، ووجدوا أن تطبيق الدوبامين على خلايا الدماغ المزروعة في طبق مختبري أدى إلى زيادة مستويات النيبريليسين وانخفاض مستويات بيتا أميلويد الحر.

باستخدام نظام DREADD، أدخل الباحثون مستقبلات مُصممة صغيرة في الخلايا العصبية المُنتجة للدوبامين في المنطقة التغميطية البطنية من دماغ الفأر. بإضافة الدواء المُصمم المناسب إلى طعام الفئران، تمكن الباحثون من تنشيط هذه الخلايا العصبية باستمرار، وهذه الخلايا فقط، في أدمغة الفئران.

كما في الطبق، أدى التنشيط إلى زيادة مستويات النيبريليزين وانخفاض مستويات بيتا أميلويد الحر، ولكن فقط في مقدمة أدمغة الفئران. ولكن هل يمكن للعلاج أن يزيل اللويحات؟ نعم.

كرر الباحثون التجربة باستخدام نموذج فئران خاص لمرض الزهايمر، حيث تُكوّن فيه لويحات بيتا أميلويد. أدت ثمانية أسابيع من العلاج المُستمر إلى انخفاض ملحوظ في عدد اللويحات في القشرة الجبهية الأمامية لدى هذه الفئران.

نظام DREADD هو نظام للتحكم الدقيق بخلايا عصبية محددة. ولكنه ليس مفيدًا جدًا في التجارب السريرية على البشر.

اختبرت التجارب النهائية آثار علاج L-DOPA. L-DOPA هو جزيءٌ مُسبقٌ للدوبامين، ويُستخدم غالبًا لعلاج مرض باركنسون، إذ يُمكن أن يدخل الدماغ من الدم، حيث يتحول بعد ذلك إلى دوبامين.

أدى علاج فئران التجارب بـ L-DOPA إلى ارتفاع مستويات النيبريليزين وانخفاض كميات لويحات بيتا أميلويد في كلٍّ من الجزأين الأمامي والخلفي من الدماغ. كما أظهرت فئران التجارب التي عولجت بـ L-DOPA لمدة ثلاثة أشهر أداءً أفضل في اختبارات الذاكرة مقارنةً بفئران التجارب غير المعالجة.

أظهرت الاختبارات أن مستويات النيبريليزين تنخفض بشكل طبيعي مع التقدم في السن لدى الفئران السليمة، وخاصةً في مقدمة الدماغ، مما قد يجعله مؤشرًا حيويًا جيدًا للتشخيص قبل السريري لمرض الزهايمر أو لتشخيص الأفراد الأكثر عرضة للإصابة. لا تزال كيفية تسبب الدوبامين في زيادة مستويات النيبريليزين مجهولة، وهي موضوع الدراسة التالي لفريق سايدو.

يوضح واتامورا ناوتو، المؤلف الأول للدراسة، "لقد أظهرنا أن علاج L-DOPA يمكن أن يساعد في تقليل لويحات بيتا أميلويد الضارة وتحسين وظيفة الذاكرة في نماذج الفئران المصابة بمرض الزهايمر".

ومع ذلك، من المعروف أن علاج L-DOPA له آثار جانبية خطيرة لدى مرضى باركنسون. لذا، تتمثل خطوتنا التالية في دراسة كيفية تنظيم الدوبامين للنيبريليسين في الدماغ، مما قد يؤدي إلى تطوير نهج وقائي جديد يمكن البدء به في المرحلة ما قبل السريرية لمرض الزهايمر.