يعمل الهيموجلوبين كمضاد للأكسدة الطبيعي للدفاع عن الدماغ

نُشرت ورقة بحثية لفريق دولي من علماء الأعصاب في مجلة " نقل الإشارة والعلاج المُستهدف" ، والتي تُوسّع بشكل جذري دور الهيموغلوبين (Hb) في الدماغ. فبالإضافة إلى وظيفته التقليدية في نقل الأكسجين، يعمل الهيموغلوبين في الخلايا النجمية وعصبونات الدوبامين كإنزيم شبه بيروكسيديز، وهو إنزيم يُخمد بيروكسيد الهيدروجين (H₂O₂)، وهو أحد العوامل الرئيسية المُسببة للإجهاد التأكسدي. وقد أظهر الباحثون أن تعزيز هذا النشاط الكامن بجزيء KDS12025 يُقلل بشكل كبير من مستويات بيروكسيد الهيدروجين (H₂O₂)، ويُضعف تفاعلية الخلايا النجمية، ويُكبح التنكس العصبي في نماذج مرض الزهايمر وباركنسون والتصلب الجانبي الضموري، وكذلك في الشيخوخة وحتى التهاب المفاصل الروماتويدي. وهذا يُشير إلى هدف دوائي جديد: تعزيز "المساعدة الذاتية" المضادة للأكسدة في الدماغ دون التأثير على نقل الأكسجين. نُشرت المقالة في 22 أغسطس/آب 2025.

خلفية الدراسة

يُعتبر الهيموغلوبين تقليديًا "ناقلًا للأكسجين" في كريات الدم الحمراء، ولكن في السنوات الأخيرة، وُجد أيضًا في خلايا الدماغ - وخاصةً في الخلايا النجمية والخلايا العصبية الدوبامينية. في ظل هذه الخلفية، يكتسب الإجهاد التأكسدي أهمية خاصة: يلعب بيروكسيد الهيدروجين (H₂O₂) دورًا مزدوجًا - كـ "رسول ثانوي" عالمي للإشارات، وعند فرطه، كعامل سام يُلحق الضرر بالبروتينات والأحماض النووية والميتوكوندريا. ويشارك فائض بيروكسيد الهيدروجين وأنواع الأكسجين التفاعلية المرتبطة به في التسبب بأمراض التنكس العصبي (مثل الزهايمر، وباركنسون، والتصلب الجانبي الضموري)، بالإضافة إلى الخلل الوظيفي المرتبط بالعمر وعدد من الحالات الالتهابية خارج الجهاز العصبي المركزي. ومن هنا يأتي منطق البحث عن مناهج "نقطية" لتنظيم الأكسدة والاختزال لا تُعطل الإشارات الفسيولوجية لبيروكسيد الهيدروجين.

تُعدّ الخلايا النجمية التفاعلية أحد العناصر الخلوية الرئيسية في الدماغ، حيث تُصبح مصدرًا لزيادة H₂O₂ (بما في ذلك عبر مسار أوكسيديز أحادي الأمين B) في الأمراض والشيخوخة. يُغذّي هذا الخلل في تنظيم الخلايا النجمية كثرة الخلايا النجمية، والتهاب الأعصاب، وموت الخلايا العصبية، مُكرّسًا حلقة مفرغة. ومع ذلك، غالبًا ما تكون مضادات الأكسدة "الواسعة النطاق" غير فعّالة أو غير انتقائية: فقد تتصرف كعوامل مؤكسدة وتُظهر نتائج سريرية غير مستقرة. لذلك، هناك حاجة إلى حلول تستهدف خلايا وأجزاء خلوية محددة للحد من زيادة H₂O₂ المرضية مع الحفاظ على إشارات الأكسدة والاختزال الفسيولوجية.

في ضوء هذه الخلفية، يبرز الاهتمام بالدور غير المألوف للهيموغلوبين نفسه في الدماغ. فمن جهة، يُفاقم تحلله وإطلاق الحديد/الهيم الإجهاد التأكسدي؛ ومن جهة أخرى، تراكمت أدلة على أن الهيموغلوبين يمتلك نشاطًا زائفًا للبيروكسيديز، أي أنه قادر على تحلل H₂O₂ وبالتالي الحد من الضرر. ومع ذلك، فإن فعالية آلية "الحماية الذاتية" هذه في الخلايا العصبية والدبقية تكون منخفضة عادةً، وظلت التفاصيل الجزيئية غامضة لفترة طويلة، مما حدّ من الاستخدام العلاجي لهذا المسار.

لا تكمن الفكرة وراء هذا العمل في "إغراق" الدماغ بمضادات الأكسدة الخارجية، بل في تعزيز الآلية الدقيقة لمضادات الأكسدة الداخلية: أي زيادة وظيفة إنزيم البيروكسيديز الكاذب للهيموغلوبين في المكان المطلوب تمامًا - في الخلايا النجمية والخلايا العصبية الضعيفة. يسمح هذا التعديل الدوائي نظريًا بتقليل فائض H₂O₂، وإزالة تفاعلية الخلايا النجمية، وكسر حلقة التنكس العصبي المفرغة دون المساس بالوظيفة الرئيسية للهيموغلوبين - نقل الغازات.

النتائج الرئيسية

لم يجد الباحثون الهيموغلوبين في السيتوبلازم فحسب، بل وجدوه أيضًا في الميتوكوندريا ونوى الخلايا النجمية الحصينية والمادة السوداء، وكذلك في عصبونات الدوبامين. عادةً، يكون هذا الهيموغلوبين قادرًا على تحليل H₂O₂ والحد من الضرر الناتج عن البيروكسيد. ولكن أثناء التنكس العصبي والشيخوخة، يُزيل فائض H₂O₂ الهيموغلوبين النجمي، مُغلقًا بذلك الحلقة المفرغة للإجهاد التأكسدي. قام الفريق بتصنيع جزيء صغير KDS12025 يمر عبر الحاجز الدموي الدماغي، مما يُعزز نشاط إنزيم البيروكسيديز الكاذب للهيموغلوبين بحوالي 100 مرة، وبالتالي يعكس العملية: ينخفض H₂O₂، ويخفّض فرط الخلايا النجمية، ويعود مستوى الهيموغلوبين إلى طبيعته، وتتاح للعصبونات فرصة للبقاء على قيد الحياة - دون أن يتأثر نقل الأكسجين بواسطة الهيموغلوبين.

كيف يعمل على المستوى الكيميائي والخلوي

جاء الدليل الأولي من اختبارات تحلل H₂O₂: سلسلة من المشتقات مع مجموعة أمينية مانحة للإلكترونات عززت نشاط تفاعل شبيه بالبيروكسيديز، حيث يُشكل الهيموغلوبين، وH₂O₂، وجزيء "معزز" مركبًا مستقرًا. ألغى "الإسكات" الجيني للهيموغلوبين التأثير الكامل لـ KDS12025 في كل من نماذج المزرعة والحيوانية، وهو دليل مباشر على أن الهيموغلوبين هو الهدف. ومن الجدير بالذكر أيضًا اكتشاف "التوطين": قد يحمي إثراء الهيموغلوبين في نويات الخلايا النجمية النواة من التلف التأكسدي، وهي طبقة أخرى محتملة من الدفاع المضاد للأكسدة للدماغ.

ما أظهرته نماذج المرض

يجمع هذا العمل بين الكيمياء الحيوية وتجارب الخلايا وأساليب البحث داخل الجسم الحي في عدة أمراض يلعب فيها H₂O₂ وجزيئات الأكسجين التفاعلية دورًا رئيسيًا. في النماذج الحيوانية، لاحظ الباحثون ما يلي:

• التنكس العصبي (AD/PD): انخفاض H₂O₂ في الخلايا النجمية، وتخفيف الخلايا النجمية والحفاظ على الخلايا العصبية على خلفية تنشيط هيموبيروكسيديز KDS12025.
• التصلب الجانبي الضموري والشيخوخة: تحسين المهارات الحركية وحتى إطالة البقاء على قيد الحياة في نماذج التصلب الجانبي الضموري الشديدة؛ تأثيرات مفيدة في شيخوخة الدماغ.
• خارج الجهاز العصبي المركزي: مؤشرات فعالية في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي، مما يُؤكد على التشابه بين آلية الإجهاد التأكسدي في الأنسجة المختلفة.
  النقطة الأساسية: يتحقق التأثير دون التأثير على وظيفة نقل الغازات للهيموغلوبين، وهي نقطة ضعف لأي تلاعب بالهيموغلوبين.

لماذا يبدو هذا النهج واعدًا

غالبًا ما تُخطئ مضادات الأكسدة التقليدية الهدف: إما أنها تعمل بشكل غير محدد، أو تُعطي نتائج غير مستقرة في العيادات. هنا، تختلف الاستراتيجية - ليس استهداف الجذور الحرة في كل مكان دفعةً واحدة، بل ضبط آلية الخلية المضادة للأكسدة في المكان المناسب (الخلية النجمية) وفي السياق المناسب (زيادة تركيز الماء)، وبطريقة لا تؤثر على وظائف الإشارات الطبيعية للبيروكسيد. هذا تدخل دقيق في توازن الأكسدة والاختزال، وليس "تطهيرًا كاملًا"، لذا فهو متوافق مع وظائف الجسم.

التفاصيل التي يجب الانتباه لها

• نفاذية الحاجز الدموي الدماغي: تم تصميم KDS12025 للوصول إلى الدماغ والعمل في المكان الذي يتم فيه إنتاج بيروكسيد الهيدروجين الزائد في المقام الأول - في الخلايا النجمية التفاعلية (بما في ذلك عبر مسار MAO-B).
• الدافع البنيوي: ترتبط الفعالية بمجموعة الأمين المانحة للإلكترون والتي تعمل على استقرار تفاعل Hb-H₂O₂-KDS12025.
• دليل على الخصوصية: إيقاف تشغيل الهيموغلوبين ألغى تأثير الجزيء - وهي حجة قوية لصالح دقة الهدف.
• تطبيق واسع: من مرض الزهايمر/مرض باركنسون/مرض التصلب الجانبي الضموري إلى أمراض الشيخوخة والالتهابات - حيث يعمل خلل تنظيم H₂O₂ مثل "الخيط الأحمر".

القيود وما هو التالي

أمامنا تجربة سريرية: صحيح أن مجموعة النماذج مثيرة للإعجاب، ولكن قبل التجارب على البشر، لا يزال يتعين علينا دراسة علم السموم، والحركية الدوائية، واختبارات السلامة طويلة المدى، والأهم من ذلك، فهم من وفي أي مرحلة من المرض سيوفر تعزيز وظيفة البيروكسيديز الكاذب للهيموغلوبين أقصى فائدة سريرية. بالإضافة إلى ذلك، يُعد الإجهاد التأكسدي مجرد مرحلة واحدة من مراحل التسبب في التنكس العصبي؛ لذا، من المنطقي على الأرجح دراسة KDS12025 في تركيبات (على سبيل المثال، مع مناهج مضادة للأميلويد/مضادة للسينوكليين أو مضادة لـ MAO-B). وأخيرًا، فإن ترجمة تأثير "100x في المختبر" إلى فائدة سريرية مستدامة هي مهمة منفصلة تتعلق بالجرعة، والتوصيل، والمؤشرات الحيوية للاستجابة (بما في ذلك التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي، ومستقلبات الأكسدة والاختزال، إلخ).

ماذا يمكن أن يتغير هذا على المدى الطويل؟

إذا تأكدت هذه الفكرة لدى البشر، فستظهر فئة جديدة من مُعدّلات الأكسدة والاختزال، لا تُثبّط جميع التفاعلات الكيميائية الجذرية، بل تُعزّز بدقة الدور الوقائي للهيموغلوبين في الخلايا المُستهدفة. قد يُوسّع هذا نطاق علاج مرضي الزهايمر وباركنسون، ويُبطئ تقدّم التصلب الجانبي الضموري (ALS)، كما يُتيح خياراتٍ لعلاج الحالات الالتهابية والمرتبطة بالعمر، حيثُ نوقش دور بيروكسيد الهيدروجين (H₂O₂) لفترةٍ طويلة. في جوهر الأمر، اقترح الباحثون هدفًا ومبدأً جديدين: "تعليم" بروتين معروف ليعمل بشكلٍ مختلفٍ قليلًا - لصالح الخلايا العصبية.

المصدر: ووجين وون، إيليجاه هوجين لي، ليزافيتا غوتينا، وآخرون. الهيموغلوبين كعامل زائف للبيروكسيديز وهدف دوائي للأمراض المرتبطة بالإجهاد التأكسدي. نقل الإشارة والعلاج الموجه (مجلة نيتشر بورتفوليو)، نُشر في 22 أغسطس/آب 2025. معرف الوثيقة الرقمي: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w