تم اكتشاف قدرة المضاد الحيوي لولاميسين على قتل البكتيريا الخطيرة دون الإضرار بميكروبيوم الأمعاء

كشفت دراسة حديثة نُشرت في مجلة "نيتشر" أن علماء أمريكيين طوّروا واكتشفوا مضادًا حيويًا انتقائيًا جديدًا يُسمى "لولاميسين"، يستهدف نظام نقل البروتين الدهني في البكتيريا سالبة الجرام. ووجد الباحثون أن "لولاميسين" فعال ضد مسببات الأمراض سالبة الجرام المقاومة للأدوية المتعددة، ويُظهر فعالية في نماذج عدوى الفئران، ويحافظ على ميكروبيوم الأمعاء، ويمنع العدوى الثانوية.

يمكن للمضادات الحيوية أن تُخلّ بميكروبيوم الأمعاء، مما يؤدي إلى زيادة قابلية الإصابة بمسببات الأمراض مثل المطثية العسيرة، وزيادة مخاطر الإصابة بأمراض الجهاز الهضمي والكلى والدم. معظم المضادات الحيوية، سواءً كانت موجبة الجرام أو واسعة الطيف، تُلحق الضرر بالبكتيريا المتعايشة مع الأمعاء وتُسبب خلل التوازن البكتيري. تأثير المضادات الحيوية سالبة الجرام فقط على الميكروبيوم غير واضح نظرًا لندرتها. يصعب اكتشافها لأن معظم أهداف المضادات الحيوية مشتركة بين كل من البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام. ولأن ميكروبيوم الأمعاء يحتوي على العديد من البكتيريا سالبة الجرام، فإن المضادات الحيوية المختلطة مثل الكولستين يمكن أن تُسبب خلل توازن البكتيري بشكل كبير، مما يحد من استخدامها.

على الرغم من الحاجة المتزايدة إلى مضادات حيوية جديدة للبكتيريا سالبة الجرام بسبب استمرار العدوى، لم تُعتمد أي فئة جديدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) خلال الخمسين عامًا الماضية. ويُعقّد هذا الاكتشاف البنية الغشائية المعقدة ومضخات التدفق للبكتيريا سالبة الجرام. يتطلب تطوير مضاد حيوي سلبي الجرام فقط، يحافظ على الميكروبيوم، استهداف بروتين مهم فريد من نوعه للبكتيريا سالبة الجرام، مع وجود اختلافات كبيرة في التماثل بين البكتيريا المسببة للأمراض والبكتيريا المتعايشة. في هذه الدراسة، طوّر العلماء وأبلغوا عن مضاد حيوي جديد يُسمى لولاميسين، والذي يستهدف نظام نقل البروتين الدهني المحيط بالبلازما (Lol)، وهو نظام مهم لمجموعة متنوعة من مسببات الأمراض سالبة الجرام.

في هذه الدراسة، استهدف الباحثون LolCDE، وهو مُكوّن رئيسي في نظام Lol لدى البكتيريا سالبة الجرام. أُجريت فحوصات للكشف عن مُثبطات مُحتملة لهذا النظام، والتي تم تصنيعها وتقييمها. اختُبرت فعالية لولامايسين ضد عزلات سريرية مُقاومة للأدوية المُتعددة من الإشريكية القولونية، والكلسية الرئوية، والإشريكية الكلوعية. أُجريت دراسات حساسية باستخدام لولامايسين ومركبات أخرى.

طُوّرت طفرات مقاومة للولاميسين، وقُورنت من حيث ملاءمتها. دُرست الفعالية القاتلة للولاميسين باستخدام منحنيات النمو. واستُخدم المجهر البؤري لمراقبة التغيرات الظاهرية في البكتيريا المستهدفة. واستُخدمت النمذجة الجزيئية والمحاكاة الديناميكية، والالتحام الجماعي، وتحليل المجموعات لدراسة مواقع الارتباط وآلية تثبيط اللولامايسين.

بالإضافة إلى ذلك، عولجت الفئران بالبيريدينبيرازول (المركب 1) ولولامايسين داخل الصفاق لمدة ثلاثة أيام. وأُجريت دراسات حركية دوائية لتقييم التوافر الحيوي للولاميسين. واستُخدمت نماذج العدوى لمقارنة فعالية اللولامايسين والمركب 1 في علاج الالتهاب الرئوي وتسمم الدم، مع إعطاء اللولامايسين أيضًا عن طريق الفم. حُلّلت ميكروبات الفئران باستخدام عينات برازها عبر تسلسل الحمض النووي الريبوزي الريبوسومي 16S. بالإضافة إلى ذلك، عُرّضت الفئران المعالجة بالمضادات الحيوية لبكتيريا المطثية العسيرة لتقييم قدرتها على التخلص من العامل الممرض ذاتيًا.

أظهر لولامايسين، وهو مثبط لمركب LolCDE، فعالية عالية ضد مسببات أمراض سالبة الجرام محددة، مع تراكم منخفض في الإشريكية القولونية. أظهر لولامايسين انتقائية، متجنبًا البكتيريا المتعايشة موجبة الجرام وسالبة الجرام. أظهر سمية ضئيلة لخلايا الثدييات، وظل فعالًا في وجود مصل الإنسان. أظهر لولامايسين فعالية عالية ضد العزلات السريرية المقاومة للأدوية المتعددة من الإشريكية القولونية، والكلبسيلية الرئوية، والإشريكية القولونية. تفوق لولامايسين على المركبات الأخرى بإظهاره نطاقًا ضيقًا من التركيزات المثبطة الدنيا وفعالية ضد السلالات المقاومة للأدوية المتعددة.

لم يكشف تسلسل جين lolCDE في السلالات المقاومة عن أي طفرات مرتبطة بمقاومة اللولامايسين، مما يُبرز إمكاناته كمرشح واعد للمضادات الحيوية. أظهر اللولامايسين تواترًا منخفضًا للمقاومة بين السلالات. حُدد بروتينا LolC وLolE كأهداف، مع وجود طفرات محددة مرتبطة بالمقاومة. أظهر اللولامايسين نشاطًا إما قاتلًا للجراثيم أو كابحًا للجراثيم ضد البكتيريا المختبرة. لوحظ تورم في الخلايا المعالجة باللولاميسين، مما يشير إلى ضعف نقل البروتين الدهني. أظهرت الطفرات المقاومة للولاميسين استجابات ظاهرية متغيرة للعلاج، مما يؤكد تورط LolC وLolE.

أعاق لولامايسين نقل البروتين الدهني عن طريق تثبيط الارتباط التنافسي في BS1 وBS2. وُجد أن التفاعلات الكارهة للماء هي السائدة، مما يُفسر انخفاض فعالية المركبات التي تحتوي على الأمينات الأولية. أثرت الطفرات المُسببة للمقاومة على ألفة الارتباط للولاميسين، مما يُبرز دورها في زعزعة استقرار مواقع الارتباط. أظهر لولامايسين فعاليةً فائقةً مقارنةً بالمركب 1 في تقليل الحمل البكتيري وزيادة معدلات البقاء على قيد الحياة في نماذج العدوى التي تشمل بكتيريا مقاومة للأدوية المتعددة مثل الإشريكية القولونية AR0349، والكلبسيلية الرئوية، والإشريكية القولونية.

أظهر الإعطاء الفموي للولاميسين توافرًا حيويًا وفعاليةً ملحوظين، مما قلل من الحمل البكتيري وزاد من معدلات البقاء على قيد الحياة لدى الفئران المصابة بالإشريكية القولونية المقاومة للكوليستين. كان للولاميسين تأثير ضئيل على ميكروبيوم الأمعاء، مع الحفاظ على ثرائه وتنوعه مقارنةً بالأموكسيسيلين والكليندامايسين. أظهرت الفئران المعالجة بالولاميسين، بالإضافة إلى الفئران الضابطة، استعمارًا ضئيلًا لبكتيريا المطثية العسيرة. في المقابل، فشلت الفئران المعالجة بالأموكسيسيلين أو الكليندامايسين في التخلص من المطثية العسيرة، مما أظهر استعمارًا مرتفعًا طوال التجربة.

في الختام، تُحدد هذه الدراسة الرائدة اللولامايسين كمضاد حيوي محدد لديه القدرة على الحد من تلف ميكروبيوم الأمعاء ومنع العدوى الثانوية. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات والتجارب السريرية لتأكيد قابلية تطبيق الدواء سريريًا. في المستقبل، قد يُوفر تأثير اللولامايسين في الحفاظ على الميكروبيوم مزايا كبيرة مقارنةً بالمضادات الحيوية واسعة الطيف الحالية في الممارسة السريرية، مما يُحسّن نتائج المرضى والصحة العامة.