تجربة العلاج الجيني: استعادة السمع لدى الأطفال المصابين بالصمم الوراثي

في دراسة حديثة نشرت في Nature Medicine، قام الباحثون بتقييم سلامة وفعالية العلاج بكلتا الأذنين للفيروس المرتبط بالأدينو 1 (AAV1) والأوتوفيرلين البشري (hOTOF) في خمسة أطفال يعانون من الصمم الجسدي المتنحي من النوع 9 (DFNB9). ).

يعاني ملايين الأشخاص حول العالم من فقدان السمع الناجم عن خلل في جين OTOF، مما يؤدي إلى تطور DFNB9.

يعد العلاج الجيني خيارًا علاجيًا واعدًا للصمم الوراثي، وتشير الدراسات إلى أن العلاج الأحادي AAV1-hOTOF آمن ويرتبط بفوائد وظيفية.

قد توفر استعادة السمع بكلتا الأذنين فوائد إضافية مثل تحسين إدراك الكلام وتحديد مصدر الصوت. ومع ذلك، يمكن للأجسام المضادة المعادلة الموجودة ضد AAV أن تمنع إصابة الخلايا والأنسجة المستهدفة عن طريق التسبب في السمية المناعية والحد من إعادة التوصيل.

هدفت الدراسة الحالية إلى تقييم سلامة وفعالية العلاج الجيني بكلتا الأذنين AAV1-hOTOF في المرضى الذين يعانون من DFNB9.

قام الباحثون بتقييم 316 متطوعًا في الدراسة، منهم خمسة أطفال (ثلاثة أولاد وفتاتان) يعانون من فقدان السمع الخلقي في كلتا الأذنين بسبب طفرات ثنائية الألليل في جين OTOF، وتم تسجيلهم في الدراسة في الفترة ما بين 14 يوليو و15 نوفمبر 2023..

كان لدى المشاركين طفرات جينية OTOF ومستويات الاستجابة الصوتية لجذع الدماغ (ABR) ≥65 ديسيبل في كلتا الأذنين. تضمنت معايير الاستبعاد نسبة الأجسام المضادة المعادلة لـ AAV1> 1: 2000، وأمراض الأذن الموجودة مسبقًا، وتاريخ تعاطي المخدرات، ونقص المناعة المعقد أو زرع الأعضاء، وتاريخ الاضطرابات العصبية أو النفسية، وتاريخ العلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي.

في عملية لمرة واحدة، قام الباحثون بحقن 1.50 × 10^12 جينوم ناقل AAV1-hOTOF (vg) في قوقعة الأذن الثنائية للمرضى من خلال النافذة المستديرة للأذن.

لم يواجه المشاركون أي سميات تحد من الجرعة أو أحداث سلبية خطيرة. كان هناك 36 حدثًا سلبيًا من الدرجة الأولى أو الثانية، والأكثر شيوعًا هو ارتفاع مستويات الخلايا الليمفاوية (ستة من 36) والكوليسترول (ستة من 36).

حصل جميع المرضى على استعادة السمع الثنائية. في بداية الدراسة تجاوز متوسط عتبة ABR للأذن اليمنى (اليسرى) 95 ديسيبل.

بعد 26 أسبوعًا، عادت العتبة إلى 58 ديسيبل (58 ديسيبل) في المريض الأول، و75 ديسيبل (85 ديسيبل) في المريض الثاني، و55 ديسيبل (50 ديسيبل) في المريض الثالث، و75 ديسيبل (78 ديسيبل) ) في المريض الرابع و 63 ديسيبل (63 ديسيبل) في المريض الخامس.

بعد ثلاثة عشر أسبوعًا من العلاج، كان متوسط عتبات ABR للمرضى الخمسة الذين يتلقون العلاج بكلتا الأذنين 69 ديسيبل. في خمسة مرضى يتلقون العلاج من جانب واحد، تجاوزوا 64 ديسيبل. كان متوسط عتبات ASSR 60 ديسيبل للمرضى الذين يتلقون العلاج الجيني بكلتا الأذنين و67 ديسيبل للمرضى الذين يتلقون علاجًا أحاديًا.

استعاد جميع المرضى الخمسة إدراك الكلام والقدرة على تحديد مصادر الصوت. وجد الفريق أن نتائج MAIS أو IT-MAIS أو CAP أو MUSS تحسنت لدى جميع المرضى.

بعد ستة أسابيع من العلاج، طور جميع المرضى أجسامًا مضادة معادلة لـ AAV1. كانت نسبة عيار الأجسام المضادة المحايدة لدى متلقي العلاج الجيني بكلتا الأذنين 1:1,215، في حين تراوحت عيارات الجسم المضاد لدى متلقي الجرعة الأحادية من 1:135 إلى 1:3,645.

بعد أسبوع من العلاج، لم يُظهر دم أي مريض نتيجة إيجابية للحمض النووي المتجه. بعد ستة أسابيع من العلاج الجيني AAV1-hOTOF بكلتا الأذنين، كانت استجابات IFN-γ ELISpot لمجمعات الببتيد القفيصة AAV1 سلبية.

بناءً على نتائج الدراسة، يعتبر العلاج الجيني AAV1-hOTOF بكلتا الأذنين آمنًا وفعالاً للمرضى الذين يعانون من DFNB9. تعمل نتائج الدراسة على توسيع خيارات العلاج وتحفيز المزيد من التطوير للعلاج الجيني للصمم الوراثي الناجم عن جينات مختلفة.