استهداف الطحال: طريقة جديدة لتوصيل الأدوية لمرض الذئبة

طورت جامعة هيوستن مفهومًا لتوصيل الأدوية إلى الطحال لعلاج الذئبة الحمامية الجهازية (SLE). وقد حصل فريق المهندس البيولوجي تيانفو وو على جائزة تأثير بقيمة مليون دولار أمريكي من وزارة الدفاع الأمريكية لتطوير جسيمات نانوية دهنية موجهة نحو الطحال: تُعدّل هذه الجسيمات بالمانوز لترتبط بمستقبلات المانوز على الخلايا المناعية في الطحال - الخلايا البائية، والخلايا الشجيرية البلازمية، والبلعميات. وتتمثل الفكرة في تعديل الاستجابة المناعية فور ظهورها، بدلاً من تثبيط الجسم بأكمله باستخدام مثبطات المناعة الجهازية.

خلفية الدراسة

الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) مرض مناعي ذاتي متعدد الأجهزة، يعتمد على الخلايا البائية المُنشَّطة ذاتيًا واستجابة الإنترفيرون (IFN)، وخاصةً إنتاج الإنترفيرون ألفا بواسطة الخلايا الشجيرية البلازمية (pDC). يُعدّ هذان المحوران - الخلايا البائية والإنترفيرون - حاليًا الأهداف العلاجية الرئيسية (بيليموماب ضد تنشيط الخلايا البائية، وأنيفرولماب ضد مستقبل الإنترفيرون ألفا)، إلا أن فعاليتهما محدودة بسبب تباين المرض وتكلفة تثبيط المناعة الجهازية.

يُعد الطحال "العقدة" الرئيسية في عملية المرض: حيث تتركز فيه البصيلات والمنطقة الهامشية، وتتشكل فيه مراكز جرثومية ذاتية المناعة عفوية، وتتراكم الخلايا التغصنية البائية، وتتغذى على استجابات الخلايا البائية المرضية. لذلك، لا يُعد الطحال مجرد عضو "مراقب"، بل مرحلة نشطة في تكوين الأجسام المضادة الذاتية، حيث تنطلق منها التأثيرات الجهازية. ومن الناحية النظرية، يُمكن لتأثير دقيق على خلايا الطحال أن يُخمد شرارة المرض قبل أن ينتشر في جميع أنحاء الجسم.

من الناحية التكنولوجية، أصبح هذا النهج المُستهدف ممكنًا بفضل التطورات في الجسيمات النانوية الدهنية (LNPs) واستهداف مُستقبل المانوز (MR/CD206)، الذي يُعبَّر عنه في الخلايا البلعمية والخلايا الشجيرية. يُعزز تعديل الجسيمات بالمانوز امتصاصها من قِبل الخلايا الحاملة لـ CD206، كما تُساعد التغييرات في تركيب الدهون على "تحويل" اتجاه الجسيمات النانوية الدهنية نحو الطحال. وقد ثبت بالفعل أن المُقترنات/الجسيمات النانوية المُستهدفة بالمانوز تُوصل حمولة الحمض النووي الريبي (RNA) بفعالية إلى الخلايا البلعمية/الخلايا التغصنية، كما أن إضافة دهون مُحددة يُعزز ترسب الطحال.

في ظل هذه الظروف، اقترح فريق من جامعة هيوستن وحصل على تمويل لأول نظام توصيل خاص بالطحال لعلاج الذئبة الحمامية الجهازية: جسيمات نانوية دهنية معدلة بالمانوز تستهدف خلايا الطحال البائية، والخلايا التغصنية، والبلعميات. تكمن الفكرة في تعديل الاستجابة المناعية موضعيًا، مما يقلل من حدوث النوبات مع انخفاض خطر الآثار الجانبية الجهازية مقارنةً بتثبيط المناعة الشامل أو استنزاف الخلايا البائية بالكامل. إذا تم إثبات صحة هذا المفهوم في الدراسات ما قبل السريرية وفي المراحل المبكرة، فسيكون ذلك خطوة نحو استراتيجيات خاصة بالأعضاء لعلاج أمراض المناعة الذاتية.

لماذا هذا مهم؟

غالبًا ما تُمثل أنظمة علاج الذئبة الحمامية الجهازية الحالية حلاً وسطًا بين السيطرة على المرض وتكلفة العدوى، وقلة الكريات الدموية، وسمية الأعضاء، والضرر التراكمي. الطحال هو "حارس مجرى الدم"، وهو مُرشِّح، وموقع للخلايا الليمفاوية، مما يجعله أساسيًا في تطور مرض الذئبة. إن تحويل التركيز إلى العضو المصدر يُحتمل أن يُقلل من الآثار الجانبية الجهازية ويُحسّن من إدارة نوبات المرض.

كيف ينبغي أن يعمل

• المنصة: الجسيمات النانوية الدهنية (LNPs)، المعروفة جيدًا من لقاحات mRNA.
• الاستهداف: المانوز على سطح الجسيم للارتباط المستهدف بمستقبلات المانوز في الطحال.
• الأهداف الخلوية: الخلايا البائية والخلايا التغصنية البلازمية والبلعميات هي المحركات الرئيسية للاستجابة المناعية الذاتية في مرض الذئبة الحمامية الجهازية.
• الهدف: تعديل المناعة الانتقائي في الطحال بدلاً من تثبيط المناعة الكلي أو "الهدم" الكامل للخلايا البائية.

كيف يختلف هذا النهج عن العلاج القياسي؟

• خصوصية الأعضاء مقابل التأثيرات الجهازية: "ضرر إجهادي" أقل لبقية الجهاز المناعي.
• ضبط الاستجابة بدلاً من "مفتاح القتل": الهدف هو تثبيط النشاط المرضي مع الحفاظ على الوظائف الوقائية للخلايا البائية.
• منطق التطوير الجديد: مع الأخذ في الاعتبار أن نفس الهدف الجزيئي يمكن أن يتصرف بشكل مختلف في أعضاء مختلفة (الطحال مقابل "الأعضاء النهائية" - الكلى والقلب والجهاز العصبي المركزي).

ماذا يمكن أن يقدم هذا للمرضى؟

• أقل عدوى وآثار جانبية مقارنة بقمع المناعة على نطاق واسع.
• تحسين السيطرة على التوهجات من خلال استهداف "عقدة" الاستجابة المناعية المرضية.
• تخصيص العلاج: "بوابات دخول" مختلفة للأدوية اعتمادًا على المكان الذي يكون فيه الالتهاب أكثر نشاطًا في مريض معين.

ما ليس واضحا بعد

• إن التطوير ما قبل السريري في طور التنفيذ: حيث يتعين إثبات التوزيع البيولوجي، والاعتماد على الجرعة، والسلامة في الحيوانات وفي المراحل المبكرة في البشر.
• المراقبة المستهدفة: هناك حاجة إلى العلامات/الماسحات الضوئية لتأكيد التراكم في الطحال والعمل على مجموعات خلايا محددة.
• مسار القياس والتنظيم: إمكانية إعادة إنتاج LNP، واستقرار استهداف المانوز، ومعايير الأداء للتجارب السريرية.

ماذا بعد؟

وفقًا للباحثين، قد يكون هذا أول تصميم مُصمم خصيصًا لاستهداف الطحال في حالات الذئبة الحمامية الجهازية. وتشمل الخطوات التالية إجراء اختبارات ما قبل السريرية، والتحقق من صحة "الاستهداف"، والتحضير للمراحل السريرية المبكرة. إذا نجح هذا المفهوم، فقد يفتح الباب أمام استراتيجيات خاصة بالأعضاء لعلاج أمراض المناعة الذاتية الأخرى التي تحدث فيها أحداث رئيسية في الأعضاء اللمفاوية.

المصدر: جامعة هيوستن - "أستاذ جامعة هيوستن يبتكر نظامًا جديدًا لتوصيل الأدوية لعلاج مرض الذئبة" (18 أغسطس 2025).