قد يكون للمخدر فوائد علاجية من خلال التأثيرات على مستقبلات السيروتونين

ألقى باحثون في كلية إيكان للطب في جبل سيناء الضوء على الآليات المعقدة التي ترتبط بها فئة من العقاقير المخدرة بمستقبلات السيروتونين وتنشطها لإنتاج تأثيرات علاجية محتملة في المرضى الذين يعانون من اضطرابات عصبية نفسية مثل الاكتئاب والقلق.

وفي دراسة نشرت في مجلة نيتشر ، أفاد الفريق أن بعض الأدوية المخدرة تتفاعل مع عضو غير مفهوم بشكل جيد من عائلة مستقبلات السيروتونين في الدماغ المعروف باسم 5-HT1A لإنتاج فوائد علاجية في النماذج الحيوانية.

وتقول المؤلفة الأولى أودري وارن، وهي مرشحة للحصول على درجة الدكتوراه في كلية إيكان للدراسات العليا في العلوم الطبية الحيوية في جبل سيناء: "تخضع المواد المخدرة مثل إل إس دي والسيلوسيبين لتجارب سريرية بنتائج مبكرة واعدة، على الرغم من أننا لا نفهم بعد كيف تتفاعل مع الأهداف الجزيئية المختلفة في الدماغ لإنتاج تأثيراتها العلاجية".

"تسلط دراستنا الضوء لأول مرة على كيفية قيام مستقبلات السيروتونين مثل 5-HT1A بتعديل التأثيرات الذاتية للتجارب المخدرة، كما تلعب دورًا رئيسيًا محتملًا في نتائجها العلاجية التي تمت ملاحظتها سريريًا."

يُعرف كل من عقار إل إس دي و5-MeO-DMT، وهو عقار مخدر يوجد في إفرازات ضفدع نهر كولورادو، بتأثيراتهما المهلوسة من خلال مستقبل السيروتونين 5-HT2A، على الرغم من أن هذه الأدوية تعمل أيضًا على تنشيط 5-HT1A، وهو هدف علاجي مثبت لعلاج الاكتئاب والقلق.

بالتعاون الوثيق مع المؤلف المشارك داليبور ساميس، الحاصل على درجة الدكتوراه، وهو أستاذ في قسم الكيمياء بجامعة كولومبيا، قام الفريق بتصنيع واختبار مشتقات 5-MeO-DMT في اختبارات إشارات الخلايا وعن طريق المجهر الإلكتروني المبرد لتحديد المكونات الكيميائية الأكثر احتمالاً للتسبب في تنشيط تفضيلي لـ 5-HT1A على 5-HT2A.

أدى هذا النهج إلى اكتشاف أن مركبًا يُسمى 4-F,5-MeO-PyrT كان الأكثر انتقائيةً لـ 5-HT1A في السلسلة. ثم قامت الدكتورة ليونا باريز، وهي مُدرِّسة في مختبر الدكتور سكوت روسو، مدير مركز علم الأعصاب العاطفي ومركز إيكان لأبحاث الدماغ والجسم في مستشفى ماونت سيناي، باختبار هذا المركب الرئيسي في نموذج فأر للاكتئاب، وأظهرت أن 4-F,5-MeO-PyrT كان له تأثير مضاد للاكتئاب، والذي تم تعديله بفعالية من خلال 5-HT1A.

"لقد تمكنا من ضبط منصة 5-MeO-DMT/serotonin لإنتاج أقصى قدر من النشاط عند واجهة 5-HT1A وأقل قدر من النشاط عند 5-HT2A"، كما يوضح المؤلف الرئيسي الدكتور دانيال واكر، الأستاذ المشارك في العلوم الدوائية وعلم الأعصاب في كلية إيكان للطب في ماونت سيناي.

تشير نتائجنا إلى أن مستقبلات أخرى غير 5-HT2A لا تُعدِّل التأثيرات السلوكية للمواد المخدرة فحسب، بل قد تُسهم أيضًا بشكل كبير في إمكاناتها العلاجية. في الواقع، فوجئنا بسرور بقوة هذه المساهمة في 5-MeO-DMT، الذي يُختبر حاليًا في العديد من التجارب السريرية لعلاج الاكتئاب. نعتقد أن دراستنا ستؤدي إلى فهم أفضل للتركيب الدوائي المعقد للمواد المخدرة، والذي يشمل أنواعًا عديدة من المستقبلات.

التقط علماء جبل سيناء صورًا تفصيلية لمستقبل السيروتونين وهدف الدواء المُثبت سريريًا 5-HT1A، باستخدام المجهر الإلكتروني بالتبريد، وذلك لإظهار كيفية ارتباط المواد المخدرة LSD و5-MeO-DMT، بالإضافة إلى المشتق الانتقائي لـ 5-HT1A، 5-MeO-DMT (4-F، 5-MeO-PyrT). كما وجد الفريق أن 4-F و5-MeO-DMT يُظهران تأثيرات مضادة للاكتئاب في نماذج الفئران من خلال 5-HT1A، مما قد يُسهم في التأثيرات العلاجية للمواد المخدرة التي لوحظت في التجارب السريرية. المؤلفان: أودري وارن، الحاصلة على درجة الدكتوراه في علم الأدوية، ودانيال واكر، الأستاذ المشارك في العلوم الصيدلانية وعلم الأعصاب.

يأمل الباحثون أن تُفضي نتائجهم الرائدة قريبًا إلى تطوير عقاقير جديدة قائمة على المواد المخدرة، خالية من الخصائص المُهلوسة للعقاقير الحالية. ومما يُعزز هذا الترقب اكتشاف أن مُركّبهم الرئيسي، وهو المُشابه الأكثر انتقائية لـ 5-HT1A، 5-MeO-DMT، أظهر تأثيرات مضادة للاكتئاب دون الهلوسة المُصاحبة لـ 5-HT2A.

ومن الأهداف المباشرة الأخرى للعلماء دراسة تأثيرات 5-MeO-DMT في النماذج السريرية للاكتئاب (نظرًا للقيود المفروضة على الأبحاث التي تتضمن العقاقير المخدرة، فقد اقتصرت الدراسات التي أجريت باستخدام مشتقات 5-MeO-DMT على النماذج الحيوانية).

ويؤكد المؤلف الأول وارن: "لقد أثبتنا أن المواد المخدرة لها تأثيرات فسيولوجية معقدة تشمل العديد من أنواع المستقبلات المختلفة، ونحن الآن على استعداد للبناء على هذا الاكتشاف لتطوير علاجات محسنة لمجموعة واسعة من الاضطرابات النفسية".