نظام جسيمات نانوية جديد يستخدم الموجات فوق الصوتية لتوصيل الأدوية بدقة

لطالما بدت فكرة التوصيل المُتحكّم به عند الطلب حلمًا: حقن دواء في الدم وتنشيطه بالضبط في المكان والوقت المطلوبين. وقد استعرض فريق ستانفورد وشركاؤه منصةً عمليةً تُحقق ذلك بلغة دوائية بسيطة وقابلة للترجمة: الليبوزومات المُنشّطة صوتيًا (AAL)، مع إضافة السكروز إلى النواة. تُغيّر هذه السواغة الآمنة والمستخدمة على نطاق واسع في الأدوية الخصائص الصوتية لـ"ملء" الليبوزوم بالماء، وتُمكّن الموجات فوق الصوتية النبضية منخفضة الكثافة الغشاء من "التنفس" لفترة وجيزة، مُطلقةً جرعة من الدواء دون تسخين الأنسجة. في الفئران، تم "تنشيط" الكيتامين في مناطق مُحددة من الدماغ ومخدر موضعي بالقرب من العصب الوركي، مما أدى إلى إحداث التأثير في المكان المُناسب، دون آثار جانبية غير ضرورية.

خلفية الدراسة

لطالما واجهت الصيدلة الموجهة مشكلتين رئيسيتين: مكان توصيل الدواء وتوقيت تفعيله. ففي الدماغ، يُعيق الحاجز الدموي الدماغي هذا الإجراء، وفي الأعصاب الطرفية، خطر الآثار الجانبية الجهازية للمخدر الموضعي وانتشار الحصار عبر الأنسجة. نحتاج إلى أداة تسمح بإعطاء الدواء بالطريق الوريدي المعتاد، ثم تفعيل مفعوله في نقاط محددة - على بُعد بضعة ملليمترات من القشرة المخية المطلوبة أو حول جذع عصبي محدد - ولمدة الإجراء فقط.

لقد جُرِّبت بالفعل أساليب التحكم الفيزيائي عن بُعد في الأدوية: فالضوء (التنشيط الضوئي) محدود بعمق الاختراق والتشتت؛ وتتطلب الناقلات المغناطيسية والحساسة للحرارة معدات خاصة، وغالبًا ما تتطلب تسخينًا للأنسجة، مما يُعقِّد العمل في العيادات؛ والفقاعات الدقيقة ذات الموجات فوق الصوتية المركزة قادرة على فتح الحاجز الدموي الدماغي، ولكن هذا مصحوب بتجويف وتلف مجهري، يصعب تحديد جرعاتهما وتوحيد معاييرهما بأمان. على النقيض من ذلك، نجد الليبوزومات التقليدية: فهي متوافقة مع التقنيات الصيدلانية، وجيدة التحمل، ولكنها مستقرة جدًا بحيث لا تُعطي "دفعة جرعة عند الطلب" دون تحفيز حراري أو كيميائي قاسٍ.

ومن هنا يأتي الاهتمام بالتنشيط الصوتي دون تسخين أو تجويف. تتميز الموجات فوق الصوتية النبضية منخفضة الشدة بنفاذيتها العميقة، وقد استُخدمت منذ زمن طويل في الطب (التعديل العصبي والعلاج الطبيعي)، وهي مُركزة جيدًا وقابلة للتطوير. إذا صُمم الحامل بحيث تزيد النبضات الصوتية القصيرة من نفاذية الغشاء مؤقتًا وتُطلق جزءًا من الحمل، يُمكن الحصول على وضع "إزالة القيد" - أي إطلاق مُتحكم به - دون إجهاد حراري أو تمزق جدران الأوعية الدموية. تكمن الدقة الأساسية هنا في تركيب "لب" الجسيم: إذ تعتمد عليه الخصائص الصوتية واستجابته للموجات فوق الصوتية.

وأخيرًا، "مُرشِّح الترجمة": حتى الفيزياء البارعة لا تُجدي نفعًا إذا اعتمدت المنصة على مواد غير مألوفة. بالنسبة للعيادات، من الضروري أن يكون الناقل مُجمَّعًا من مكونات GRAS، وأن يتحمل ظروف التخزين البارد، وأن يكون متوافقًا مع معايير الإنتاج الضخم والجودة، وأن تتناسب أنماط الموجات فوق الصوتية مع النطاقات المعتادة للأجهزة الطبية. لذلك، ينتقل التركيز الآن إلى الإصدارات "الذكية" من ناقلات الدهون المُجرَّبة، حيث يُحوِّل تغيير طفيف في البيئة الداخلية (على سبيل المثال، بسبب السواغات الآمنة) الليبوزوم إلى زر "تشغيل" للموجات فوق الصوتية - مع تطبيقات محتملة من التخدير الدقيق إلى علم الأدوية النفسية العصبية المُوجَّه.

كيف يعمل

• يتم سكب محلول يحتوي على 5% سكروز في الليبوزوم: وهذا يزيد من المعاوقة الصوتية ويخلق تدرجًا اسموزيًا، مما يسرع إطلاق الجزيئات عند تعرضها للموجات فوق الصوتية.
• يتم تطبيق الموجات فوق الصوتية المركزة (حوالي 250 كيلو هرتز، دورة عمل 25٪، PRF 5 هرتز؛ ذروة الضغط السلبي في الأنسجة ~ 0.9-1.7 ميجا باسكال) على المنطقة المستهدفة، و"ينفتح" الليبوزوم - إزالة غطاء الدواء.
• تفصيل مهم: لا يتطلب التسخين (عند 37 درجة مئوية يكون التأثير أعلى، ولكنه يعمل أيضًا في درجة حرارة الغرفة)، ويستخدم نهج "السكر" نفسه سواغات GRAS وعمليات إنتاج الليبوزوم القياسية.

ما الذي تم عرضه بالضبط

• في المختبر: تعمل المنصة مع أربعة أدوية في وقت واحد:
  • الكيتامين (مخدر/مضاد للاكتئاب)؛
  • روبيفاكين، بوبيفاكين، ليدوكايين (مخدر موضعي).
    إضافة ٥-١٠٪ سكروز إلى الداخل أعطت معدل إطلاق يتراوح بين ٤٠-٦٠٪ في الدقيقة من الموجات فوق الصوتية القياسية؛ نسبة ١٠٪ أقوى، لكنها أقل استقرارًا، لذا فإن النسبة المثلى هي ٥٪.
• في الدماغ (الجهاز العصبي المركزي): بعد التسريب الوريدي لدواء SonoKet (كيتامين في AAL)، أدت الموجات فوق الصوتية الموجهة إلى قشرة الفص الجبهي الأمامي أو القشرة خلف الطحال إلى زيادة مستويات الدواء في الموقع المستهدف مقارنةً بالمجموعة الضابطة الوهمية/المقابلة، وأحدثت تغيرات فيزيولوجية كهربائية دون تلف الأنسجة. لم يُلاحظ أي فتح في الحاجز الدموي الدماغي أو أي دليل على إصابة تجويفية.
• في الأعصاب الطرفية (PNS): تركيبة SonoRopi (ropivacaine في AAL) مع الإشعاع الخارجي لمنطقة العصب الوركي تنتج حصارًا محليًا على الجانب المعالج، بدون تغييرات في تخطيط كهربية القلب وبدون تلف نسيجي في الأنسجة.

أرقام للتذكر

• معلمات الموجات فوق الصوتية: 250 كيلو هرتز، 25% عمل، 5 هرتز PRF؛ في الدماغ ~0.9-1.1 ميجا باسكال، اختبارات في المختبر تصل إلى 1.7 ميجا باسكال؛ "نافذة" التعرض - 60-150 ثانية.
• الاستقرار: عند 4 درجات مئوية، احتفظت AALs بالحجم/التشتت المتعدد لمدة 90 يومًا على الأقل (DLS ~166-168 نانومتر، PDI 0.06-0.07).
• الفيزياء الأساسية: قوة "الفتح" خطية مع المعاوقة الصوتية للبيئة الداخلية (الارتباط r² ≈ 0.97 لمحاليل كلوريد الصوديوم/الجلوكوز/السكروز المتساوية الأسمولية).

كيف يكون هذا أفضل من حاملات "الموجات فوق الصوتية" السابقة؟

• خالية من مركبات الكربون الكلورية فلورية وفقاعات الغاز: انخفاض خطر التجويف وعدم الاستقرار.
• بدون تسخين الأنسجة: لا حاجة لظروف درجة حرارة "ثقيلة" أو متطلبات مجوهرات للمعدات.
• المسار الوريدي، الدواء القياسي: الحجم ~165 نانومتر، مكونات الدهون المألوفة والسكروز كمفتاح للحساسية الصوتية.

لماذا تحتاج العيادة إلى هذا؟

• طب الأعصاب النفسي: جزيئات شبيهة بالكيتامين فعالة، لكن آثارها الجانبية قليلة. من الناحية النظرية، يُنتج استهداف القشرة الأمامية الجبهية المتوسطة ومناطق أخرى تأثيرات أقل تفككًا/تخديرًا/محاكاةً للجهاز العصبي الودي.
• تسكين الألم والتخدير الإقليمي: يعتبر الحصار العصبي الذي يتم التحكم فيه بالموجات فوق الصوتية "عالي التأثير ومنخفض التأثير الجهازي"، مما يعد بسمية أقل للقلب والجهاز العصبي المركزي.
• منصة، وليس حلاً منفردًا: يمكن نقل هذا النهج إلى حاملات ليبوزومية/نووية سائلة بوليمرية أخرى، وربما إلى مجموعة متنوعة من الأدوية.

ماذا عن السلامة والحرائك الدوائية؟

• في الفئران، كانت أنسجة المخ/الأنسجة الطرفية خالية من الضرر؛ وفي التجارب التي أجريت باستخدام معايير "سيئة"، كانت هناك نزيفات مجهرية، ولكن ليس في أوضاع العمل.
• في الدم، تم ملاحظة المزيد من المستقلبات وكمية أقل من الدواء غير المستقلب في الأعضاء الحشوية مع AAL، بما يتفق مع امتصاص/استقلاب الجسيمات بواسطة الكبد في البداية وإطلاقها إلى الأهداف أثناء الموجات فوق الصوتية.

أين "ملعقة الشك" هنا؟

• هذه دراسة سريرية أولية أجريت على القوارض؛ حيث تتطلب حركية امتصاص الكبد و"التسرب" الأساسي بدون الموجات فوق الصوتية التحسين.
• إن الانتقال إلى البشر سوف يبسط التفاصيل الأيضية (انخفاض تدفق الدم الكبدي)، ولكن تأكيد السلامة/القياس الجرعي أمر إلزامي.
• يعد اختيار الأوضاع والمواد المساعدة بالموجات فوق الصوتية (التي تغير الصوتيات بشكل أقوى، ولكنها لا تدمر الاستقرار) مهمة السلسلة التالية من الأعمال.

خاتمة

إن "ملء الليبوزومات بالسكر" يُحوّل الموجات فوق الصوتية إلى زر تشغيل للأدوية، بدلاً من كونها "مطرقة ثقيلة" بدائية. ونتيجةً لذلك، يُمكن تفعيل الدواء موضعياً - في مناطق مليمترية من الدماغ أو على طول العصب - وإيقافه في باقي الجسم. هذا ليس سحراً، بل هندسة صوتية وتناضحية - وبناءً على النتائج، فهو قريبٌ جداً من أن يصبح أداةً روتينيةً في علم الصيدلة المُستهدف.

المصدر: ماهافير ب. بوروهيت، بريندا ج. يو، راج د. أيران، وآخرون. الليبوزومات القابلة للتفعيل صوتيًا كتقنية نانوية انتقالية لتوصيل الأدوية إلى مواقع محددة والتعديل العصبي غير الجراحي. مجلة نيتشر نانوتكنولوجي (نُشرت في ١٨ أغسطس ٢٠٢٥، الوصول مفتوح). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.