"عمر الدم" مقابل سرطان الأمعاء: الساعة فوق الجينية تتنبأ بخطر الإصابة لدى النساء بعد انقطاع الطمث

أظهر الباحثون أن العمر فوق الجيني - العمر المحسوب من خلال ميثلة الحمض النووي في خلايا الدم البيضاء - يرتبط بخطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم مستقبلاً. لدى النساء بعد انقطاع الطمث، تنبأت "شيخوخة الدم" وتسارع الشيخوخة وفقًا للساعة فوق الجينية بزيادة احتمالية الإصابة بسرطان القولون والمستقيم بعد سنوات من المراقبة. في الوقت نفسه، خفف اتباع نظام غذائي صحي من زيادة الخطر، بينما رافقت إمكانية تحمل الاستئصال المبكر للمبيضين (استئصال المبيض قبل انقطاع الطمث) على خلفية تسارع الشيخوخة فوق الجينية، زيادة ملحوظة في الخطر. يعتقد الباحثون أن علامات ما قبل التشخيص (قبل اكتشاف السرطان) للشيخوخة البيولوجية يمكن أن تساعد في اختيار النساء للفحص بدقة أكبر.

خلفية الدراسة

عادةً ما يرتبط سرطان القولون والمستقيم بالعمر: إذ تحدث حوالي 90% من الحالات الجديدة بعد سن الخمسين. لكن سنوات "جواز السفر" لا تُفسر بشكل كافٍ سبب اختلاف تطور المرض بين الأقران: فالعمر البيولوجي الحقيقي يعكس التأثيرات المتراكمة للبيئة والعادات (السمنة، والنشاط، والتغذية)، التي تُعيد صياغة الجينوم فوق الجيني - وخاصةً نمط مثيلة الحمض النووي. ومن هنا يأتي الاهتمام بالساعة فوق الجينية (DNAm-age): فهي تتوافق مع العمر الزمني في العديد من الأنسجة، وتُظهر تأثير نمط الحياة على الوظائف الجزيئية بمرور الوقت.

في الوقت نفسه، تتصرف إشارات DNAm في أنسجة الورم بشكل متناقض: فبسبب "تجدد" النسيلة (توسع مجموعة الخلايا الجذعية/السلفية)، غالبًا ما تُظهر الساعة في الورم نفسه "أصغر" عمر، مما يجعلها مؤشرات ضعيفة للخطر. من المنطقي أكثر البحث عن علامة تشخيصية قبل التشخيص وفي الدم: فكريات الدم البيضاء نسيج يسهل الوصول إليه حيث يمكن للساعة فوق الجينية تسجيل الآليات الجهازية للتسرطن من خلال الدوائر المناعية والأيضية للدم والآثار التراكمية لنمط الحياة.

لتقليل التشويش الناتج عن الاختلافات العرقية في شيخوخة الجينوم وتباين العينات، ركزنا على النساء البيضاوات في سن اليأس من مجموعة WHI المحتملة وعينة التحقق من صحة EPIC-Italy، وقمنا بقياس عمر DNAm قبل التشخيص باستخدام ثلاث ساعات معتمدة (Horvath، Hannum، Levine/PhenoAge). يتيح لنا هذا التصميم تقييم ما إذا كانت الشيخوخة الجينية المتسارعة تنبئ بخطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم في المستقبل، وما إذا كان هذا الارتباط يتغير باختلاف عوامل قابلة للتعديل مثل جودة النظام الغذائي، والنشاط البدني، وقياسات الجسم، والتدخلات الإنجابية مثل استئصال المبيضين الثنائي قبل انقطاع الطمث.

الدافع عملي: إذا كان "عمر الدم" يُظهر بالفعل مدى قابلية الإصابة بسرطان القولون والمستقيم، وكان اتباع نظام غذائي صحي يُخفف من ارتباطه، فيمكن دمج هذا المؤشر في مسارات الفحص الشخصية - أي تحديد من يجب الاتصال به لإجراء تنظير القولون مبكرًا ومراقبته بشكل أكثر تكرارًا. في الوقت نفسه، تُوضح مقارنة عينات الدم بالأنسجة (TCGA وGEO) سبب كون التنبؤ بالأنسجة الورمية "أصغر سنًا" ويتنبأ بخطر أكبر، بينما يُعدّ الدم قبل التشخيص أكثر إفادة للوقاية.

كيف تم ذلك؟

يستند هذا العمل إلى بيانات من مبادرة صحة المرأة (WHI)، وهي مجموعة بحثية كبيرة من النساء بعد انقطاع الطمث في الولايات المتحدة. شملت قاعدة البيانات 955 مشاركة بيضاء غير مصابات بالسرطان عند خط الأساس؛ وعلى مدى 17 عامًا من المتابعة في المتوسط، أصيبت 29 منهن بسرطان القولون والمستقيم الأولي. قُدِّر العمر فوق الجيني باستخدام ثلاث "ساعات" معروفة - هورفاث، هانوم، ليفين (PhenoAge) - في الحمض النووي لكريات الدم البيضاء المحيطية المأخوذة قبل التشخيص بوقت طويل. أُكِّدت النتائج في مجموعة بحثية مستقلة من مشروع EPIC-Italy (79 حالة سرطان القولون والمستقيم و340 حالة ضابطة) ومُقارنة ببيانات الأنسجة من TCGA وGEO، حيث تم تحليل المثيلة في الورم والأنسجة الطبيعية المجاورة. أخذت النماذج في الاعتبار عوامل الخطر المألوفة (مؤشر كتلة الجسم، محيط الخصر، التغذية، الكحول، التدخين، النشاط البدني)، وتركيب كريات الدم البيضاء للساعة.

الشيء الرئيسي هو في الأرقام

أجرى المؤلفون اختبارًا مباشرًا: إذا كان العمر فوق الجيني أكبر من عمر جواز السفر (التسارع)، فماذا يحدث لخطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم في السنوات التالية؟

• مع كل سنة إضافية من العمر فوق الجيني، كانت هناك زيادة بنسبة ١٠٪ تقريبًا في خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم مستقبلًا. وعند تحليلها على أساس العقود، كان التأثير أكثر وضوحًا: فزيادة ١٠ سنوات من عمر DNAm تعادل زيادة في الخطر بنحو أربعة أضعاف.
• عندما تم التعبير عن الشيخوخة المتسارعة/المتباطئة كفئات (ACC - متسارع مقابل DCC - متباطئ)، كان لدى النساء اللاتي يعانين من الشيخوخة المتسارعة وقت أقصر للإصابة بالسرطان وكان خطر الإصابة أعلى بنحو 5-10 مرات من النساء اللاتي يعانين من الشيخوخة المتباطئة.
• العوامل القابلة للتعديل ليست مجرد "عوامل خلفية": فبين النساء اللواتي يتبعن نظامًا غذائيًا صحيًا، لم يُلاحظ أي زيادة في خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم بين "الشيخوخة المتسارعة" و"الشيخوخة البطيئة". وقد ارتبط استئصال المبيضين المبكر مع الشيخوخة المتسارعة بارتفاع ملحوظ في خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم.

لماذا هذا مهم؟

سرطان القولون والمستقيم ورم مرتبط بالعمر، لكن العمر القياسي لا يُفسر اختلاف المخاطر لدى شخصين. تسجل "الساعة" فوق الجينية الآثار البيولوجية للبيئة والعادات - من الوزن الزائد إلى النشاط - وبالتالي يمكن أن تُصبح مؤشرًا حيويًا للفحص المسبق، خاصةً إذا اقترنت باستبيان حول نمط الحياة. من المهم أيضًا أن تُعطي الساعة النسيجية في الورم نفسه، على نحوٍ متناقض، عمرًا أصغر بسبب "تجدد" الخلايا السرطانية (توسع تجمع الخلايا الجذعية/السلفية)، لذا فإن عينة الدم قبل التشخيص هي الأنسب للتنبؤ.

تفاصيل تستحق نظرة أقرب

في القسم المتعلق بارتباطات "الساعة" بعوامل الخطر المعتادة، وجد الباحثون الاتجاهات المتوقعة: كلما ارتفع مؤشر كتلة الجسم ونسبة محيط الخصر إلى الورك، زادت "عمر" الساعة، وارتبط النشاط البدني بتسارع أقل (حوالي "ناقص عام واحد" وفقًا لـ AgeAccelDiff). كانت بعض الإشارات السلوكية غامضة، واعتمدت على ما إذا كنا قد نظرنا إلى العينة بأكملها أو فقط إلى النساء اللائي أصبن بسرطان القولون والمستقيم لاحقًا (مثل الكحول والتدخين). وهذا يؤكد أن "الساعة" هي البصمة التراكمية للعديد من التأثيرات، وليست خطًا لعادة واحدة.

ماذا قد يعني هذا في الممارسة العملية

الفكرة بسيطة: تقييم "عمر الدم" قبل سنوات من الإصابة بمرض محتمل وتعزيز الوقاية على وجه التحديد حيث يكون تسارع الشيخوخة أكثر وضوحا.

• من هم الأكثر أهمية: النساء فوق سن الخمسين واللواتي لديهن عوامل خطر للإصابة بسرطان القولون والمستقيم (السمنة، وانخفاض النشاط، وارتفاع نسبة الخصر إلى الورك)، وكذلك النساء اللاتي خضعن لاستئصال المبيضين الثنائي قبل انقطاع الطمث.
• كيف نتصرف بحكمة: زيادة الفحص والتدخلات في نمط الحياة في المجموعة التي تعاني من الشيخوخة الجينية المتسارعة، مع التركيز على نظام غذائي عالي الجودة - في الدراسة كان هذا هو ما حيد المخاطر الإضافية.
• أين حدود هذه الطريقة: إنها اليوم أداة علمية، وليست تحليلاً روتينياً؛ هناك حاجة إلى معايير وحدود وتقييم للفائدة السريرية بالإضافة إلى التنبؤات المعتادة (التاريخ العائلي، الاورام الحميدة، اختبار الدم الخفي في البراز، تنظير القولون).

نقاط القوة والقيود

هذا تصميم استباقي يعتمد على عينات دم ما قبل التشخيص والتحقق من الصحة في مجموعة مستقلة؛ كما قارن المؤلفون بيانات الدم بالأنسجة. مع ذلك، فإن عدد الحالات في العينة الرئيسية قليل (ن = 29)، وكانت المجموعة الرئيسية بأكملها من النساء البيض بعد انقطاع الطمث، مما يحد من قابلية النقل. قد تكون استنتاجات المجموعات الفرعية بناءً على مجموعات أنماط الحياة غير مستقرة بسبب قلة الأعداد؛ إذ احتوت مجموعات التحقق على عدد قليل من المتغيرات المصاحبة، واختلفت منصات المثيلة (450 ألف مقابل EPIC) - على الرغم من أن المؤلفين تأكدوا من أن هذا لم يُخالف تقدير "الساعة". وأخيرًا، لا تُعتبر الساعة فوق الجينية عاملاً سببيًا بعد، بل مؤشر خطر.

ماذا بعد؟

يقترح الفريق إنشاء ساعة جينية "قولونية" تأخذ في الاعتبار الميكروبيوم والنظام الغذائي، واختبار ما إذا كانت تدخلات نمط الحياة تقلل من تسارع التغيرات الجينية والخطر الفعلي للإصابة بسرطان القولون والمستقيم. إذا أمكن توحيد الخوارزميات والعتبات، فيمكن دمج "عمر الدم" في مسارات الفحص الشخصية: من يجب عليه إجراء تنظير القولون مبكرًا، ومن يجب مراقبته بشكل متكرر، ومن يحتاج إلى فحوصات أساسية.

تذكير قصير من المقال

• ما هما AgeAccelDiff وIEAA؟
  AgeAccelDiff هو "مدى تقدم الزمن عن عمر جواز السفر"؛ IEAA هو تسارع الشيخوخة "الجوهري" (ما تبقى من "الزمن" بعد مراعاة تركيب خلايا الدم). استُخدم كلا المؤشرين كمقياسين مستمرين وثنائيين.
• ما هي "الساعة" التي تم حسابها؟
  هورفاث، هانوم، وليفين (فينوإيدج) - يتفقون تمامًا مع العمر التقريبي في أنسجة مختلفة، وهم حساسون لمجموع التأثيرات الجينية والسلوكية.
• ما مدى زيادة الخطر؟
  ~+١٠٪ لكل سنة إضافية من التغيرات الجينية، ~×٤ لكل "+١٠ سنوات"؛ ACC (التسارع) مقابل DCC (التباطؤ) - حوالي ×٥-١٠. هذه تقديرات ضمن العينات المدروسة؛ وللتطبيق العملي، يجب تأكيدها في دراسات أوسع.

المصدر: يونغ س.ي، بيليغريني م، تان س، يو هـ. العمر فوق الجيني وأنماط الشيخوخة المتسارعة: مؤشر حيوي للورم للتنبؤ بسرطان القولون والمستقيم. الشيخوخة (ألباني، نيويورك)، 17: 1624-1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276