لقاح زيكا يظهر نتائج واعدة في التجارب

نشرت مجلة Npj Vaccines نتائج تجارب ما قبل الجامعة على لقاح مرشح لفيروس زيكا (ZIKV)، مُجمّع على منصة جسيمات شبيهة بالفيروس (VLP). زرع العلماء النطاق الثالث من بروتين غلاف زيكا (EDIII) على سطح جسيم نانوي من غلاف بكتيريا Qβ، وهي المنطقة التي تُنتج أجسامًا مضادة مُحيّدة عالية التخصص، وهي أقل انخراطًا في التفاعلات المتصالبة مع فيروسات الفلافوفيروس الأخرى (مما يُقلل من خطر حدوث ADE، وتعزيز الأجسام المضادة). تبيّن أن هذا التصميم ذاتي التدعيم: لم يتطلب أي مُعززات إضافية للاستجابة المناعية. في جرعتين (مع جرعة مُعزّزة بعد 21 يومًا)، حفّز اللقاح استجابة قوية من خلايا Th1 وأجسامًا مضادة مُحيّدة لدى الفئران، وفي الحيوانات المُعرّضة لفيروس زيكا (نموذج ذو استجابة إنترفيرون معيبة)، منع اللقاح تلف الدماغ والخصيتين بعد الإصابة.

خلفية الدراسة

فيروس زيكا هو فيروس مُصَفَّر، ينتقل بشكل رئيسي عن طريق بعوضة الزاعجة ، وينتقل أيضًا عموديًا (من الأم إلى الجنين)، وعن طريق الاتصال الجنسي، وعن طريق الدم. يُصاب معظم البالغين بعدوى خفيفة، ولكن عند الإصابة به أثناء الحمل، يُمكن أن يُصيب المشيمة وأنسجة دماغ الجنين النامية، مُسببًا متلازمة زيكا الخلقية (بما في ذلك صغر الرأس وتشوهات في العين). كما اكتُشف الفيروس في السائل المنوي، مما يُعزز انتقاله عن طريق الاتصال الجنسي، ويجعل الوقاية منه أمرًا بالغ الأهمية للصحة الإنجابية.

على الرغم من التطوير المكثف للتدابير المضادة بعد وباء زيكا في عامي 2015 و2016، لا تزال لقاحات زيكا المرخصة غير متوفرة. هناك عدة عقبات: انخفاض معدل الإصابة جعل من الصعب إجراء دراسات المرحلة الثالثة واسعة النطاق، وتراجع التمويل واهتمام الصناعة، وبيولوجيا الفيروسات المصفرة ذات الصلة تزيد من خطر التعزيز بوساطة الأجسام المضادة (ADE)، حيث يمكن للأجسام المضادة ضعيفة التحييد ذات التفاعل المتصالب (مثل تلك التي تُرى بعد حمى الضنك) أن تعزز العدوى. لذلك، يُقدّر مرشحو اللقاحات التصاميم التي تستهدف النمط المُعادِل الخاص بنوع الفيروس، وتُقلل من التفاعلات المتصالبة.

يُعتبر المجال الثالث من بروتين الغلاف (EDIII) أحد هذه الأهداف "الضيقة": لدى الأشخاص بعد الإصابة بفيروس زيكا، تُوجَّه نسبة كبيرة من الأجسام المضادة القوية المُحيِّدة بدقة إلى هذا المجال، ويحتوي EDIII نفسه على نمط ارتباط بالمستقبلات، ويتداخل بشكل أقل مع حمى الضنك مقارنةً بمناطق أخرى من بروتين E. لذلك، يُستخدم EDIII بشكل نشط في تصميم لقاحات البروتين والجسيمات النانوية والنواقل، على أمل الحصول على استجابة مُحيِّدة عالية التحديد مع انخفاض خطر حدوث مضاعفات معدية (ADE).

لتعزيز مناعة هذه الأهداف النقطية دون إضافات غير ضرورية، تُستخدم غالبًا جسيمات شبيهة بالفيروسات (VLPs). تُحاكي هذه الجسيمات حجم الفيروس وهندسته، وتُكرر النُسَخَ المُثَبِّتَة (النظائر) بشكل متكرر ومنتظم، وتتدفق بسلاسة إلى العقد اللمفاوية، وتُنشِّط الخلايا البائية بفعالية. تسمح المنصات القائمة على العاثيات (مثل Qβ) بربط مجالات كيميائيًا مثل EDIII بسطح القفيصات "الفارغة"، والنتيجة هي "قنفذ" مُدمج وآمن بدون مادة وراثية، وغالبًا ما يعمل كـ "مُساعد ذاتي". لهذا النهج تاريخ طويل في الدراسات ما قبل السريرية وفي عدد من لقاحات VLP المُسجَّلة ضد أمراض أخرى.

لماذا هذا مهم؟

لا يزال فيروس زيكا يُشكل تهديدًا رئيسيًا للنساء الحوامل: إذ يُصيب الفيروس المشيمة والخلايا العصبية السلفية للجنين، مما يزيد من خطر الإصابة بمتلازمة زيكا الخلقية المصحوبة بصغر الرأس وإعاقات نمو شديدة. ويمكن أن يبقى الفيروس في السائل المنوي لأشهر، مما يُعزز انتقاله جنسيًا. ورغم سنوات من العمل، لا تزال اللقاحات المرخصة غير متوفرة؛ بالإضافة إلى ذلك، يجب أن يكون أي حل آمنًا قدر الإمكان في ظل مشكلة ADE المعروفة في الفيروسات المصفرة ذات الصلة (مثل حمى الضنك). يُعالج اللقاح الجديد كلا التحديين: فهو يستهدف EDIII (هدف أكثر تحديدًا لنوع الفيروس) ولا يتطلب مواد مساعدة خارجية، مما يُبسط تركيبته ويُقلل من المخاطر المحتملة.

كيف يعمل اللقاح (ولماذا ينصب التركيز على EDIII وVLPs)

هذا التركيب عبارة عن جسيم نانوي على شكل "قنفذ": تُخاط أهداف EDIII كيميائيًا على هيكل Qβ ذي السطوح العشرينية (≈27 نانومتر)، وينمو الشكل الكروي الناتج إلى ≈47 نانومتر - وهو ما يُناسب تمامًا "ذوق" الجهاز المناعي. تُكرر VLPs النُسَخَ المُضادة بشكل متكرر ومنتظم، وتُنشِّط الخلايا البائية مباشرةً، ويتم "التقاطها" بسهولة بواسطة الخلايا المُقدِّمة للمستضد، مما يُسرِّع إنتاج IgG وجودة الاستجابة الثانوية. تم الحصول على EDIII نفسه في بكتيريا الإشريكية القولونية ورُبط بـ VLPs باستخدام روابط قياسية (SMPH/SATA) - بدون الحمض النووي الريبي الفيروسي وبدون فيروسات حية. هذا التصميم مُناعي وآمن.

ما أظهرته التجارب: المناعة والحماية - خطوة بخطوة

في سلسلة من ست تجارب مستقلة، اختبر الباحثون كلاً من الاستجابة المناعية (سلالة C57BL/6 من النوع البري) والحماية الفعلية أثناء العدوى (نموذج G129 الحساس الذي يفتقر إلى مستقبل الإنترفيرون من النوع الأول). كان النظام العلاجي عبارة عن جرعة أولية + جرعة معززة بعد 21 يومًا؛ بجرعات 20 أو 50 ميكروغرام من EDIII-QβVLPs.

• الاستجابة الخلطية. بعد تطعيمين، أدت عيارات الأجسام المضادة المُحيِّدة إلى تثبيط التأثير الخلوي لفيروس زيكا لدى معظم الفئران بتخفيف ≈1:80؛ ولم يُنتج بروتين EDIII وحده دون "الارتباط" بـ VLPs مثل هذه الأجسام المضادة. تحولت نسبة IgG2b/IgG1 نحو Th1، وهي سمة مميزة للنمط المضاد للفيروسات.
• الاستجابة الخلوية. في طحال الحيوانات المُلقحة، ازداد إفراز إنترفيرون-γ وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α)، وزادت نسبة الخلايا التائية المُفعّلة (CD38⁻ عالية، CD62L⁻ منخفضة)، وزادت أعداد خلايا CD4+ TNF-α+ / IL-2+ في غياب IL-4 "المُسبب للحساسية".
• حماية الأعضاء أثناء العدوى. بعد أسبوعين من تلقي الجرعة المعززة، حُقنت فئران G129 بـ 10^5 وحدة تشكيل مستعمرة من سلالة فيروس زيكا البرازيلية. أظهرت المجموعة الضابطة فقدانًا في الوزن، وارتفاعًا في تركيزات الفيروس في الكبد والكلى والمبايض، وخاصةً في الدماغ؛ بينما أظهر الفحص النسيجي نخرًا ونزوفًا دموية مجهرية في القشرة والدماغ الأوسط. حافظت الحيوانات المُلقحة على وزنها، وكانت مستويات الفيروس في الأعضاء بالكاد ملحوظة، وبدا شكل الدماغ مشابهًا لدماغ الحيوانات السليمة. أما لدى الذكور، فقد منع اللقاح ضمور الخصية، محافظًا على حجم ووزن وبنية الأنابيب المنوية الطبيعية.

ما الذي يجعل هذا النهج مختلفا عن النهج السابق؟

• تم اختيار استهداف ضيق بدلاً من "الغلاف الكامل" EDIII لالتقاط الأجسام المضادة المحايدة والمحددة للنوع وتقليل مشاركة النمط الظاهري "المتقاطع" الذي يمكن أن يساهم نظريًا في ADE.
• منصة ذاتية الإضافة. تعمل Qβ-VLPs نفسها "كمادة مساعدة"، مما يُغني عن الحاجة إلى إضافات إضافية - بالإضافة إلى التصنيع الحيوي البسيط (EDIII من E. coli ، الاقتران الكيميائي).
• حماية الأعضاء كهدف نهائي. لم يقتصر الباحثون على دراسة العيارات، بل شملوا أيضًا النتائج الوظيفية - علم أنسجة الدماغ والخصيتين، وهو أمر مهم تحديدًا في تحديد مسببات مرض زيكا.

أين الحذر؟

هذه دراسة ما قبل سريرية أُجريت على الفئران. يتميز نموذج G129 بحساسية عالية للفيروس، وهو ليس مطابقًا للبشر؛ والجرعات وفترات التطعيم تجريبية. يُعدّ عيار التحييد ( CPE-VNT ~1:80 ) معيارًا جيدًا للفئران، ولكن لا يمكن نقله مباشرةً للتنبؤ بالحماية لدى البشر. على الرغم من أن اختيار EDIII يهدف إلى تقليل مخاطر ADE، إلا أن الاختبارات ما قبل السريرية متعددة المستويات (بما في ذلك الرئيسيات غير البشرية) والمراحل السريرية هي وحدها التي ستحسم المسألة في النهاية.

ما هو الشيء المنطقي التالي الذي ينبغي على المؤلفين والمنظمين فعله؟

• توسيع نطاق ما قبل السريرية: اختبار السلامة/الفعالية في نماذج الحمل والقرود؛ تحسين الجرعة والجدول الزمني؛ اختبار اتساع السلالة ومدة الحماية.
• مقارنة المنصات: EDIII العاري، EDIII-VLPs، mRNA-EDIII، حلول المتجهات المباشرة للتحييد، واستجابة الخلايا التائية، وأمراض الأعضاء.
• مراقبة الرصد: في سياق تفشي المرض بشكل متقطع (الهند والبرازيل)، فإن الأولوية هي الاستعداد للمرحلة الأولى لدى البالغين، تليها التوسع الدقيق في الفئات الضعيفة.

دليل سريع: ما هي لقاحات VLP ولماذا هي محبوبة؟

• لا يوجد جينوم - لا خطر للتكاثر. تحاكي VLPs شكل الفيروس، لكنها فارغة من الداخل.
• عرضٌ متعددٌ للأنماط الجينية. تكرار الإشارة يُعزز تنشيط الخلايا البائية.
• الحجم مناسب للجهاز اللمفاوي. تدخل جزيئات يتراوح حجمها بين ٢٠ و١٠٠ نانومتر تقريبًا إلى العقد اللمفاوية بفعالية وتلتقي بالخلايا الجُريبية التائية.
• كيمياء مرنة. يُمكن تعليق مستضدات مختلفة على "الإطار" نفسه، مما يُسهّل تطوير المنصات.

السياق: لماذا لم ينتهِ السباق لإيجاد لقاح ضد زيكا بعد؟

حتى خارج نطاق الأوبئة الكبرى، لم ينتهِ فيروس زيكا: إذ يبلغ عدد الأشخاص في مناطق الخطر مليارات الأشخاص، ويتوسع نطاق انتشار بعوض الزاعجة، ويمكن انتقاله ليس فقط عن طريق البعوض، بل أيضًا عن طريق الاتصال الجنسي وعن طريق الدم. يمكن أن تؤدي العدوى أثناء الحمل إلى عيوب خلقية خطيرة - من صغر الرأس إلى ضعف الإدراك - مما يجعل اللقاح مشكلةً في الصحة الإنجابية.

مصدر البحث: كورتيس ن. وآخرون. لقاح قائم على VLPs يحمي من عدوى فيروس زيكا ويمنع تلف الدماغ والخصيتين. مجلة اللقاحات الوطنية ، ٢٧ مايو ٢٠٢٥ (المجلد ١٠، المادة ١٠٧). معرف الوثيقة الرقمية: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4