"الميكروب الطروادي": بكتيريا تخفي فيروسًا مُحللًا للأورام عن الجهاز المناعي وتُطلقه مباشرةً نحو الأورام

تستطيع الفيروسات المحللة للأورام القضاء على الخلايا السرطانية، لكنها غالبًا ما تكون عاجزة أمام مناعتنا: إذ تعترض الأجسام المضادة المُحيِّدة الفيروسات في الدم، مانعةً إياها من الوصول إلى الورم. اقترح فريق من كلية كولومبيا للهندسة حلاً بديلاً ذكيًا: إخفاء الفيروس داخل بكتيريا تجد الورم وتتكاثر فيه. في مجلة Nature Biomedical Engineering، قدّموا منصة CAPPSID - "النشاط المُنسّق لبدائيات النوى وفيروس بيكورنا لتوصيل آمن داخل الخلايا". تُنتج بكتيريا السالمونيلا التيفية الفأرية الحمض النووي الريبوزي (RNA) لفيروس سينيكافيروس أ (SVA) المحلل للأورام، وتُطلقه داخل الخلية السرطانية، حيث ينطلق الفيروس وينتشر، ويبقى غير مرئي للأجسام المضادة المنتشرة. في الفئران ذات المناعة الكافية، كبحت هذه "العقبة" نمو الورم، ونجحت حتى مع وجود مناعة مضادة للفيروسات.

خلفية الدراسة

لطالما اعتُبرت الفيروسات المحللة للأورام "أدوية ذاتية التكاثر": فهي تختار الخلايا السرطانية، وتتكاثر داخلها، وتُحفز استجابة مناعية ضد الورم. إلا أن هذا النهج يواجه حاجزًا جهازيًا ثابتًا - وهو التوصيل. عند إعطائها وريديًا، تُعترض الفيروسات بسرعة بواسطة الأجسام المضادة المُحيِّدة وعناصر الجهاز المناعي الفطري، وتلتصق بعض الجسيمات في الكبد والطحال، ولا يصل إلا جزء صغير منها إلى ورم كثيف ضعيف التروية. لذلك، تُضطر العديد من البروتوكولات السريرية إلى الاقتصار على الحقن داخل الورم، مما يُضيّق نطاق دواعي الاستعمال ويُصعّب علاج بؤر متعددة.

بالتوازي مع الفيروسات، طُوِّر فرع آخر من العوامل "الحية" المضادة للأورام، ألا وهو البكتيريا المُهندَسة. تُظهر سلالات مُضعَّفة من السالمونيلا ، والإشريكية القولونية ، والليستيريا ، وغيرها، توجهًا ورميًا: إذ تستوطن بسهولة مناطق الورم قليلة الأكسجين، ويمكنها أن تعمل كناقلات للتوصيل الموضعي للسموم الخلوية، أو السيتوكينات، أو الكاسيتات الجينية. لكن العلاج البكتيري يعمل موضعيًا ويحدُّه نطاق الاستعمار: إذ يصعب الوصول إلى الخلايا خارج "أعشاش البكتيريا"، وتخضع السلامة والقدرة على التحكم دائمًا لرقابة دقيقة من قِبَل الجهات المُنظِّمة.

في ضوء هذه الخلفية، تبدو فكرة الجمع بين مزايا كلا العالمين منطقية. ففي السابق، بُذلت محاولات لـ"حماية" الفيروسات بالبوليمرات، وإخفائها في الخلايا الحاملة (مثل الخلايا الجذعية الوسيطة)، واستخدام الإكسوسومات - جميع هذه الأساليب تتجاوز الأجسام المضادة جزئيًا، لكنها تُعقّد إنتاجها والسيطرة عليها. تستطيع البكتيريا العثور على الورم بشكل مستقل وإيصال "الحمولة" إلى عمق الأنسجة؛ فإذا تم تدريبها على إطلاق الفيروس مباشرة داخل الخلية الورمية، فمن الممكن تجاوز "المظلة المضادة للهواء" المناعية الجهازية، وفي الوقت نفسه توسيع المنطقة المصابة خارج المستعمرة بسبب زيادة انتشار الفيروس.

مفتاح الترجمة يكمن في التحكم بالسلامة. نظريًا، يُمكن لفيروس مُحلل للأورام العاري في البكتيريا أن "يُصبح جامحًا". ولهذا السبب، تُنشئ المنصات الحديثة صمامات متعددة المستويات: يُصنع الحمض النووي الريبوزي الفيروسي ويُطلق فقط في الخلية الورمية، ويُصبح التجميع الكامل للفيريونات معتمدًا على "المفتاح" - وهو بروتياز مُحدد أو عامل آخر تُوفره البكتيريا فقط. ونتيجةً لذلك، يبقى الفيروس "مُسافرًا أعمى" حتى يصل إلى الهدف؛ فلا يراه الجهاز المناعي في مجرى الدم؛ ويُطلق بطريقة مُستهدفة، وينخفض احتمال الانتشار غير المُتحكم فيه. هذه هي الاستراتيجية التي يُطورها العمل الجديد، مُثبتًا أن "بكتيريا ناقلة" يُمكنها إيصال فيروس بيكورنو مُحلل للأورام بشكل موثوق إلى الورم وتشغيله حيث هو مطلوب حقًا.

كيف يعمل

• كاشف البكتيريا. تصل بكتيريا S. typhimurium المُهندَسة طبيعيًا إلى الورم، وتستطيع اختراق الخلايا السرطانية. داخلها، تُنسَخ الحمض النووي الريبوزي الفيروسي (بما في ذلك جينوم SVA كامل الطول) باستخدام مُحفِّزات مُحدَّدة.
• مُحفِّزٌ ذاتي التحلل. تُبرمج البكتيريا للتحلل في سيتوبلازم الخلية السرطانية، وتُطلق في الوقت نفسه الحمض النووي الريبوزي الفيروسي (RNA) وإنزيمًا مساعدًا. يبدأ الفيروس دورة تكاثر، ويُصيب الخلايا المجاورة.
• التحكم الأمني. يُجرى تعديل إضافي على الفيروس: لتجميع فيروسات ناضجة، يتطلب "مفتاح" بروتياز (مثل بروتياز TEV)، والذي توفره البكتيريا فقط. هذا يحد من الانتشار غير المنضبط.
• حماية من الأجسام المضادة. بينما يتراكم الحمض النووي الريبوزي الفيروسي في البكتيريا، لا تتمكن الأجسام المضادة المُحيِّدة في الدم من رؤيته، مما يُسهِّل وصوله إلى الورم.

ما أظهرته التجارب

• في الثقافة: تسبب CAPPSID في حدوث عدوى SVA كاملة وانتشار الفيروس بين الخلايا غير المصابة بالبكتيريا (بما في ذلك خطوط سرطان الرئة الغدد الصماء العصبية H446).
• في الفئران، أدى إعطاء CAPPSID داخل الورم وريديًا إلى تثبيط نمو الورم والسماح بتكاثر فيروسي قوي؛ وفي بعض النماذج، تم القضاء على أورام سرطان الخلايا الصغيرة تحت الجلد تمامًا.
• "مناعة الضوضاء": نجح النظام حتى في وجود أجسام مضادة محايدة لـ SVA: حيث سلمت البكتيريا الجينوم إلى الورم، وتم إطلاق الفيروس "خلف خط الدفاع".
• السيطرة على الانتشار: إن الاعتماد المشروط للفيروس على البروتياز البكتيري سمح له بالحد من عدد دورات العدوى خارج الخلية الأصلية - وهي طبقة إضافية من التحكم في السلامة.

لماذا هذا مهم (وكيف يختلف عن الأساليب التقليدية)

تعاني الفيروسات المُحللة للأورام التقليدية من مشكلتين: اعتراض الأجسام المضادة لها في الدم، وانتشارها الجهازي يحمل مخاطر السمية. على النقيض من ذلك، تُحب البكتيريا المُهندَسة الأورام، لكنها تعمل موضعيًا وتجد صعوبة في "الوصول" إلى محيط الورم. يجمع CAPPSID بين مزايا كلا العالمين:

• التوصيل عن طريق البكتيريا → فرصة أكبر للوصول إلى الورم، وتجاوز الأجسام المضادة؛
• الفيروس بالداخل → يصيب الخلايا المجاورة ويوسع نطاق عمله خارج المستعمرة البكتيرية؛
• إن "الصمام" المدمج في شكل فيروس يتطلب بروتياز بكتيري يقلل من خطر الانتشار غير المنضبط.

التفاصيل الفنية

• في السالمونيلا، تم تجنيد محفزات جزيرة التسبب في الأمراض SPI-1/SPI-2 لتنشيط نسخ الحمض النووي الريبي الفيروسي وبروتينات التحلل (HlyE، φX174 E) بدقة في الوقت والمكان المناسبين.
• لقد قاموا باختبار كل من النسخ المتماثلة (RNA ذاتية التضخيم ولكن غير المنتشرة) وSVA كاملة الطول، والتي كانت أكثر فعالية في توسيع الآفة من خلال إعادة العدوى.
• تم استخدام بروتياز TEV كـ "مفتاح خارجي" لتجميع الفيروسات: بدونه، "لا ينضج" الفيروس.

القيود والأسئلة للرجوع إليها في المستقبل

• في الوقت الحالي، لا يزال هذا الأمر في مرحلة ما قبل السريرية: الخلايا، والفئران ذات المناعة الكفؤة، ومجموعة محدودة من نماذج الأورام؛ والنماذج التقويمية وعلم السموم المعملية الجيدة هي في المقدمة.
• إن التقييم الشامل لسلامة البكتيريا أثناء الإعطاء الجهازي ومقاومة "الفتيل" للهروب الطفري للفيروس أمر ضروري (يضع المؤلفون بالفعل خيارات مواقع الشق التي تقلل من فرصة الانتكاسات).
• إن العيادة الحقيقية سوف تتطلب سلالات ذات سلامة مثبتة (على سبيل المثال مشتقات السالمونيلا المخففة للبشر) ومزيج مدروس جيدًا مع العلاج المناعي.

ماذا يمكن أن يعني هذا غدا؟

• "أدوية حية" جديدة للأورام الصلبة حيث يكون التسليم هو العقبة الرئيسية.
• تخصيص الهدف الفيروسي: يوضح SVA التوجه للأورام الغدد الصماء العصبية؛ من الناحية النظرية، يمكن إعادة استخدام المنصة لفيروسات بيكورنا أو نسخ متماثلة أخرى من الفيروسات الورمية.
• تقليل استهلاك الجسيمات الفيروسية وخطر الآثار الجانبية الجهازية بسبب الإطلاق المحلي في موقع العدوى.

خاتمة

حوّل المهندسون البكتيريا إلى "قفيصة حية" تخفي الفيروس عن الأجسام المضادة، وتوصله إلى الورم، وتوفر مفتاح إطلاقه بأمان داخله. في الفئران، يحد هذا من نمو الورم ويتجاوز المناعة المضادة للفيروسات - والخطوة التالية هي التأكد من سلامة المنصة وقابليتها للتخصيص قبل التجارب السريرية.

المصدر: سينجر ز.س، بابون ج.، هوانغ هـ.، وآخرون. بكتيريا مُهندَسة تُطلق فيروسًا مُحللًا للأورام وتُسيطر عليه. مجلة الهندسة الطبية الحيوية الطبيعية (متوفرة على الإنترنت في ١٥ أغسطس ٢٠٢٥). doi: ١٠.١٠٣٨/s٤١٥٥١-٠٢٥-٠١٤٧٦-٨.