العلماء يبتكرون مركب "الحرباء" لعلاج سرطان الدماغ المقاوم للأدوية

تصف دراسة جديدة أجراها باحثون من جامعة ييل كيف يهاجم مركب كيميائي جديد أورام المخ المقاومة للأدوية دون الإضرار بالأنسجة السليمة المحيطة.

يعد هذا البحث، المنشور في مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية، خطوة مهمة في تطوير ما يسمى "مركبات الحرباء" التي يمكن استخدامها ل مكافحة عدد من أنواع السرطان الخطيرة.

تتطور الأورام الدبقية في حوالي 6.6 لكل 100.000 شخص كل عام وفي 2.94 لكل 100.000 شخص تحت سن 14 عامًا.  باستثناء النقائل من السرطانات الأخرى التي تصل إلى الجهاز العصبي المركزي، تمثل الأورام الدبقية 26% من جميع أورام المخ (أورام المخ الأولية) و 81% من جميع أورام المخ الخبيثة.

على مدى عقود من الزمن، تم علاج المرضى المصابين بالورم الأرومي الدبقي باستخدام دواء يسمى تيموزولوميد. ومع ذلك، فإن معظم المرضى يطورون مقاومة للتيموزولوميد خلال عام. معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات للمرضى الذين يعانون من ورم أرومي دبقي أقل من 5%.

في عام 2022، قام الكيميائي سيث هيرزون من جامعة ييل وأخصائي علاج الأورام بالإشعاع الدكتور رانجيت بيندرا بتطوير استراتيجية جديدة لعلاج الأورام الأرومية الدبقية بشكل أكثر فعالية. لقد ابتكروا فئة من الجزيئات المضادة للسرطان تسمى مركبات الحرباء التي تستغل الخلل في بروتين إصلاح الحمض النووي المعروف باسم O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT).

تفتقر العديد من الخلايا السرطانية، بما في ذلك الأورام الدبقية الدبقية، إلى بروتين MGMT. تم تصميم مركبات الحرباء الجديدة لتدمير الحمض النووي في الخلايا السرطانية التي تفتقر إلى MGMT.

تبدأ مركبات الحرباء في تلف الحمض النووي عن طريق ترسيب الآفات الأولية على الحمض النووي، والتي تتطور مع مرور الوقت إلى آفات ثانوية شديدة السمية تعرف باسم الروابط المتقاطعة بين الخيوط. يحمي MGMT الحمض النووي للأنسجة السليمة عن طريق إصلاح الضرر الأساسي قبل أن يتطور إلى روابط متقاطعة مميتة.

في دراستهم الجديدة، ركز المؤلفان المشاركان هيرزون وبيندرا على الحرباء الرئيسية، KL-50.

"لقد استخدمنا مزيجًا من دراسات الكيمياء الاصطناعية والبيولوجيا الجزيئية لتوضيح الأساس الجزيئي لملاحظاتنا السابقة، بالإضافة إلى الحركية الكيميائية التي توفر الانتقائية الفريدة لهذه المركبات"، قال هيرزون، أستاذ الكيمياء في ميلتون هاريس. في جامعة ييل. "لقد أظهرنا أن KL-50 فريد من نوعه من حيث أنه يشكل روابط متقاطعة للحمض النووي فقط في الأورام التي بها خلل في إصلاح الحمض النووي. وهو يحافظ على الأنسجة السليمة."

المصدر: مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

وأكد الباحثون أن هذا فرق كبير. وقد تم تطوير عدد من المركبات الأخرى المضادة للسرطان لتحفيز الروابط المتقاطعة بين الخيوط، ولكنها ليست انتقائية للخلايا السرطانية، مما يحد من فائدتها.

لاحظ الباحثون أن سر نجاح KL-50 يكمن في مدة عمله. يشكل KL-50 روابط متشابكة بين السلاسل بشكل أبطأ من الروابط المتشابكة الأخرى. يمنح هذا التأخير الخلايا السليمة وقتًا كافيًا لاستخدام MGMT لمنع تكوين الروابط المتقاطعة.

وقال بيندرا، أستاذ الأشعة العلاجية في كلية الطب بجامعة ييل: "يوضح هذا الملف الفريد قدرته على علاج الورم الأرومي الدبقي المقاوم للأدوية، وهي منطقة ذات احتياجات سريرية كبيرة لم تتم تلبيتها". بيندرا هو أيضًا المدير العلمي لمركز أورام الدماغ لعائلة تشينيفيرت في مستشفى سميلو.

قال هيرزون وبيندرا إن دراستهما تسلط الضوء على أهمية النظر في معدلات التعديل الكيميائي للحمض النووي وإصلاح الحمض النووي الكيميائي الحيوي. ويعتقدون أن بإمكانهم استخدام هذه الإستراتيجية لتطوير علاجات لأنواع السرطان الأخرى التي تحتوي على عيوب محددة في إصلاح الحمض النووي المرتبط بالورم.