الخلايا السرطانية والتحلل الدهني: كيف يسرق سرطان الثدي الطاقة من الخلايا الدهنية

أظهرت دراسة نُشرت في مجلة Nature Communications وجود "خط اتصال" مباشر بين خلايا الورم والخلايا الدهنية المجاورة في الثدي. وجد الباحثون أن الوصلات الفجوية تتشكل بين خلايا سرطان الثدي والخلايا الدهنية، والتي يمر من خلالها جزيء cAMP الرسول من خلايا الورم إلى الدهون. يؤدي هذا إلى تنشيط تحلل الدهون في الأنسجة الدهنية المجاورة، مُطلقًا الأحماض الدهنية التي تُشكل وقودًا للورم. "الرابط" الرئيسي هو بروتين كونيكسين-31 (Cx31، الجين GJB3 ): فعندما يرتفع مستواه في سرطان الثلاثي السلبي (TNBC)، يكون الاتصال أقوى، ويزداد نشاط تحلل الدهون، وتنمو الأورام بشكل أكثر عدوانية؛ أما عندما ينخفض مستوى Cx31، فيُثبط النمو. أثبت الباحثون ذلك باستخدام عينات من المرضى، ونماذج زراعة الخلايا الغريبة، ونماذج الزراعة المشتركة، والفئران.

خلفية الدراسة

لا ينمو سرطان الثدي في الفراغ، بل في كتلة من الخلايا المناعية والأرومات الليفية، وخاصةً الأنسجة الدهنية. في السنوات الأخيرة، اتضح أن الخلايا الدهنية القريبة من الورم (الخلايا الدهنية المرتبطة بالسرطان) ليست مجرد زينة: فهي تُنشّط تحلل الدهون، وتُطلق الأحماض الدهنية الحرة، وبالتالي تُغذّي الخلايا السرطانية، مُعززةً تكاثرها وهجرتها ومقاومتها للإجهاد. وقد ثبتت هذه الحركة الأيضية في كلٍّ من المزارع المُشتركة وفي الجسم الحي، وتُؤكد الدراسات أنه كلما زادت نسبة الدهون في البيئة الدقيقة، زادت احتمالية تحوّل الورم إلى "وقود دهني".

في سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC)، يكون هذا الاعتماد على الدهون واضحًا بشكل خاص. تربط العديد من الدراسات عدوانية سرطان الثدي الثلاثي السلبي بزيادة الاستخدام التأكسدي للأحماض الدهنية (FAO)، وفي النمط الفرعي عالي MYC، يُعد هذا بمثابة "علامة" على عملية الأيض: تدخل الأحماض الدهنية إلى الميتوكوندريا، وتغذي السلسلة التنفسية، وتدعم الإشارات المُسرطنة (حتى تنشيط Src). ومن هنا يأتي الاهتمام بالأدوية التي تُؤثر على استخدام الأحماض الدهنية، وبشكل عام، في كسر "خط إمداد الدهون" في البيئة الدقيقة للورم.

على الجانب الآخر من "السلك"، توجد الكيمياء الحيوية للخلية الدهنية. المخطط الكلاسيكي كالتالي: يُفعّل نمو cAMP في الخلية الدهنية PKA، الذي يُفسفر الليباز الحساس للهرمون (HSL) والبروتينات المرتبطة به في قطرة الدهون (مثل البيريليبين)، مما يُحفز تكسير الدهون الثلاثية. تُعدّ هذه الدائرة cAMP→PKA→HSL/ATGL المفتاح الرئيسي لتحلل الدهون، وهو أمرٌ موصوفٌ جيدًا في فسيولوجيا الأنسجة الدهنية. إذا كان هناك "مستهلك" قريب - ورم نشط - فإن الأحماض الدهنية الحرة تُلبّي احتياجاته على الفور تقريبًا.

إحدى النقاط الأساسية المفقودة في هذا اللغز هي كيفية إرسال الورم لأمر "حرق الدهون" إلى الخلايا الدهنية المجاورة. أحد الاحتمالات هو الوصلات الفجوية: قنوات مكونة من الكونيكسينات تتبادل الخلايا من خلالها الجزيئات الصغيرة مباشرةً، بما في ذلك cAMP. في علم الأورام، تتصرف الكونيكسينات بطرق مختلفة - من دور وقائي إلى دور داعم للغزو - وتعتمد على الشكل الإسوي والسياق النسيجي (Cx43، Cx26، Cx31، إلخ). لذلك، برزت فكرة وجود اتصال أيضي "مترابط" بين السرطان والدهون: إذا أمكن نقل إشارة عبر الوصلات الفجوية تُفعّل عملية تحلل الدهون بجوار الورم مباشرةً، فسيفسر ذلك استمرار تدفق الوقود ويفتح آفاقًا جديدة لأهداف علاجية (التعديل الانتقائي للكونيكسينات، تعطيل قناة "السرطان ↔ الدهون").

كيف تم اختبار ذلك؟

قام العلماء أولاً "بدراسة الواقع": قاموا بقياس تركيب أنسجة 46 مريضًا باستخدام تقنية التصوير الشعاعي للثدي ثلاثي المكونات (3CB)، وقارنوا نسبة الدهون في الأنسجة الطبيعية على مسافات مختلفة من الورم (حلقات متحدة المركز ضمن 0-6 مم). كلما اقتربنا من الورم، قلّت الدهون وصغر حجم الخلايا الدهنية، وهي علامات شائعة على تحلل الدهون المشمول. دُعمت هذه الملاحظات ببيانات البروتين والنسخ الجيني: حيث ارتفعت مؤشرات تحلل الدهون المعتمد على cAMP (HSL المفسفر، إلخ) في الأنسجة الدهنية المجاورة للورم.

أظهر الفريق بعد ذلك أن الخلايا السرطانية تتصل بالفعل بالخلايا الدهنية عبر وصلات فجوية وظيفية: ففي اختبار نقل الصبغة بين الخلايا، مرت الإشارة، وقلل كاربينوكسولون، مثبط وصلات الفجوات، هذا الانتقال بشكل ملحوظ، مما تسبب في تراكم cAMP في خلايا الورم، وهي علامة على أن cAMP يتسرب عادةً عبر القنوات إلى الخلايا المجاورة له. في الزراعة المشتركة مع الخلايا الدهنية الأولية، انتقل نظير فلوري لـ cAMP من خلايا الورم إلى الدهون، وتراجع هذا التدفق عند إيقاف Cx31 جزئيًا. استجابةً لذلك، فعّلت الخلايا الدهنية الجينات المعتمدة على cAMP (مثل UCP1)، مما يشير إلى تنشيط المسار الذي يؤدي إلى تحلل الدهون.

أخيرًا، في نماذج الفئران المصابة بسرطان الثدي الثلاثي السلبي، أدى الانخفاض الجزئي في مستويات بروتين Cx31 في خلايا الورم المزروعة إلى تأخير ظهور الورم ونقطة النهاية؛ بينما انخفضت مؤشرات تحلل الدهون في الأنسجة الدهنية المجاورة. ومن المثير للاهتمام ملاحظة أنه إذا تم تحفيز تحلل الدهون دوائيًا في هذه الفئران (مُنشِّط مستقبلات بيتا 3 الأدرينالية CL316243)، فإن تأخر ظهور الورم يختفي - كما لو كان السرطان يُغذَّى متجاوزًا نقاط الاتصال المسدودة. وهذا رابط سببي قوي بين الوصلات الفجوية ← cAMP في الدهون ← تحلل الدهون ← نمو الورم.

الشيء الرئيسي في مكان واحد

• اتصال مباشر بين "السرطان والدهون". تُشكّل الخلايا السرطانية فجوات بين الخلايا الدهنية، تنقل من خلالها cAMP.
• تحلل الدهون بالقرب من الورم. في الأنسجة الدهنية المجاورة للورم، ترتفع علامات تحلل الدهون لدى المرضى والنماذج، وتكون الخلايا الدهنية أصغر حجمًا وأقل دهونًا.
• السبب هو Cx31 (GJB3). يرتبط ارتفاع Cx31 بتزايد عدوانية سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) وزيادة تحلل الدهون حوله؛ بينما يُبطئ انخفاض Cx31 نمو الورم داخل الجسم الحي.
• سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) ذو مستويات MYC المرتفعة أكثر عرضة للخطر. خلايا سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) ذات مستويات MYC المرتفعة أكثر حساسية لحصار الوصلة الفجوية، مما يُبرز الاعتماد الأيضي لمثل هذه الأورام.
• التحقق الوظيفي: إن تشغيل عملية تحلل الدهون بشكل مصطنع في الفئران يعوض عن فقدان Cx31 - أي أن تدفق الدهون من الدهون يغذي الورم بالفعل.

لماذا هذا مهم؟

تنمو أورام الثدي غالبًا في "بحر" من الدهون. من المعروف منذ زمن طويل أن سرطان الثدي الثلاثي السلبي يحترق بسهولة عند أكسدة الأحماض الدهنية؛ ويبقى السؤال: كيف يرتبط السرطان جهازيًا بمصدر الطاقة؟ يُضيف العمل الجديد الحلقة المفقودة: ليس فقط "التفاعل الكيميائي بعيد المدى" (السيتوكينات/الهرمونات)، بل أيضًا "التواصل قريب المدى" عبر الوصلات الفجوية. هذا يُغير وجهة النظر حول البيئة الدقيقة للورم ويفتح آفاقًا علاجية جديدة - من مثبطات Cx31/الوصلات الفجوية إلى تعطيل "جسر" الدهون في الجانب الدهني.

التعمق قليلا في الميكانيكا

الوصلات الفجوية هي قنوات نانوية بين الخلايا المتجاورة، مُركّبة من بروتينات الكونيكسين (Cx31 في هذه الحالة). تسمح هذه الوصلات بمرور جزيئات إشارات صغيرة، بما في ذلك cAMP. عندما يُلقي السرطان cAMP في خلية شحمية، تستقبل هذه الأخيرة الإشارة كأمر "بحرق الدهون": يتم تنشيط الليباز الحساس للهرمون (HSL) وإنزيمات أخرى، وتتحلل الدهون الثلاثية إلى أحماض دهنية حرة، والتي يمتصها الورم ويتأكسدها على الفور. والنتيجة ليست مجرد جوار، بل تكافل أيضي.

ماذا قد يعني هذا بالنسبة للعلاج - الأفكار التي تتبادر إلى الذهن

• حظر "سلك" الإتصال.
  • تطوير مثبطات Cx31 الانتقائية أو منظمات الوصلات الفجوية في الأورام؛
  • استراتيجيات محلية لتجنب "إيقاف" الاتصالات المفيدة في الأنسجة السليمة.
• اغلاق الوقود.
  • تحلل الدهون المستهدف في الدهون المجاورة (محور بيتا الأدرينالي)،
  • استهداف أكسدة الأحماض الدهنية في الأورام (مثبطات FAO)، وخاصة في سرطان الثدي الثلاثي السلبي المرتفع بـ MYC.
• التشخيص والتقسيم الطبقي.
  • تقييم التعبير عن GJB3 /Cx31 في الورم؛
  • تصور التدرج الدهني حول الورم (تصوير الثدي بالأشعة السينية ثنائية الطاقة 3CB) كعلامة على "ضخ" الوقود النشط.

القيود الهامة

هذا عملٌ ما قبل سريري في الغالب: لا يوجد تأكيدٌ حتى الآن من خلال تجارب سريرية عشوائية لأهداف Cx31. يُعدّ كاربينوكسولون مثبطًا لوصلات الفجوات الشاملة، وهو غير مناسب كأداة سريرية دقيقة؛ لذا يجب البحث عن انتقائية. وقد ثبتت ارتباطات (تدرجات الدهون، والعلامات) في أنسجة المرضى، كما ثبتت العلاقات السببية في النماذج؛ ويتطلب تحمّل التدخلات في علم الأورام الحقيقي مسارًا منفصلًا. وأخيرًا، تُعبّر عدة عائلات من الكونيكسينات في الأورام، ويُرجّح أن يكون Cx31 واحدًا من عدة عوامل مؤثرة.

ماذا سيفعل العلم بعد ذلك؟

• رسم خرائط الكونيكسينات في السرطان: فك شفرة مساهمة عائلات GJB الأخرى في "شبكة الدهون" في الورم.
• الأهداف والأدوات: تصميم حاصرات Cx31 انتقائية واختبارها بالاشتراك مع مثبطات FAO/العلاج الكيميائي في سرطان الثدي الثلاثي السلبي المرتفع بـ MYC.
• العيادة المجاورة. تحقق من وجود تلامس مشابه بين السرطان والدهون في أورام أخرى تنمو بالقرب من مستودعات الدهون (المبايض، المعدة، الثرب).

مصدر البحث: ويليامز ج. وآخرون. تُنشّط الوصلات الفجوية بين الخلايا الورمية والخلايا الشحمية عملية تحلل الدهون وتُساهم في تكوّن الأورام في الثدي. مجلة نيتشر كوميونيكيشنز ، 20 أغسطس/آب 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3