"البداية المبكرة ليست أفضل": كيف ترتبط الدورة الشهرية والولادة المبكرة بالشيخوخة المبكرة والمرض

اختبر فريق من معهد باك وجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو، على بيانات بشرية، فكرة تطورية قديمة تُسمى "تعدد النمط الجيني المعاكس": وهي أن ما يُساعد على الإنجاب المبكر قد يُسرّع الشيخوخة لاحقًا. في دراسة eLife ، أظهر الباحثون أنه كلما تأخر بدء الحيض والولادة الأولى، كان "مسار الشيخوخة" أكثر ملاءمة، حتى إلى درجة تباطؤ الساعات الجينية وانخفاض مخاطر الإصابة بمرض السكري وأمراض القلب. يُعد هذا أحد أكبر الاختبارات البشرية لهذه النظرية باستخدام الأدوات الجينية.

خلفية الدراسة

لماذا تدفع الطبيعة ثمن التكاثر المبكر بتسارع الشيخوخة؟ تشير النظرية الكلاسيكية للتعدد الجيني التضادي إلى أن الأليلات التي تُقدم مزايا في مرحلة الشباب (الطول، البلوغ المبكر، الولادة المبكرة) قد تُسبب تدهورًا في الصحة لاحقًا - عندما تضعف قوة الانتخاب الطبيعي. وقد ثَبُتَ هذا منذ فترة طويلة في نماذج الكائنات الحية، ولكن في حالة البشر، كانت الأدلة السببية محدودة: إذ يسهل الخلط بين الروابط الرصدية والعوامل الاجتماعية والسلوكية.

لتجنب أي لبس، يعتمد المؤلفون على العشوائية المندلية (MR)، وهي نهجٌ تُعدّ فيه المتغيرات الجينية الموزعة عشوائيًا بمثابة "مُوزّع عشوائي طبيعي". إذا كانت علامات تعدد أشكال النوكليوتيدات الأحادية (SNP) المرتبطة بالحيض المبكر أو الولادة الأولى المبكرة مرتبطة أيضًا بتسارع الشيخوخة فوق الجينية والأمراض المرتبطة بالعمر، فإن هذا من شأنه أن يدعم فكرة المعادلة السببية بين "الولادة المبكرة والشيخوخة المبكرة". كما يُجري الفريق حاليًا التحقق من صحة نتائجهم لدى حوالي 200,000 مشارك في البنك الحيوي البريطاني، لاختبار ما إذا كانت الإشارات الجينية تتكرر في المسارات الصحية الواقعية.

ينطبق سياق هذا الموضوع. فقد رُبط بدء الحيض المبكر والولادة المبكرة بارتفاع خطر الإصابة بالسمنة، وداء السكري من النوع الثاني، وارتفاع ضغط الدم، وقصور القلب، ولكن لم يتضح بعدُ أيٌّ من هذه الارتباطات بيولوجية أم بيئية (دخل الأسرة، والتعليم، والتغذية، والتدخين). إذا كان جزءٌ من التأثير مُحددًا وراثيًا بالفعل، ويمر عبر مسارات "طويلة الأمد" معروفة (IGF-1/GH، AMPK/mTOR)، فإن هذا يُمثل حجة قوية لاعتبار التسلسل الزمني للإنجاب مؤشرًا مبكرًا للمخاطر المرتبطة بالعمر، ولضبط إجراءات الوقاية (مراقبة الوزن، ومستوى الجلوكوز، وضغط الدم) لدى النساء اللاتي لديهن أحداث إنجابية مبكرة جدًا.

وأخيرًا، يُضيف هذا العمل جسرًا بين النظرية التطورية للشيخوخة والتطبيق العملي: فالاختبار باستخدام مؤشرات "صارمة" - كالساعة فوق الجينية (GrimAge)، ومؤشر الوهن، وسن انقطاع الطمث، ومجموعة من الأمراض المرتبطة بالعمر - يُتيح لنا تقييم ليس فقط النتائج الفردية، بل أيضًا معدل الشيخوخة البيولوجية ككل. وهذا يُوفر أساسًا لاستراتيجيات صحية أكثر "مراعاة للفوارق بين الجنسين"، حيث لا تُعتبر السيرة الإنجابية للمرأة فصلًا منفصلًا، بل أحد المؤشرات الرئيسية لخط حياتها الصحي.

كيف أجريت الدراسة

استخدم المؤلفون العشوائية المندلية (MR)، وهي طريقة تستخدم التوزيع العشوائي للمتغيرات الجينية كـ "مُعَيِّن عشوائي طبيعي". جمعوا علامات SNP المرتبطة بعمر بدء الحيض وعمر الولادة الأولى، وربطوها بعشرات نتائج الشيخوخة والأمراض، ثم اختبروا النتائج في نماذج انحدار شملت حوالي 200 ألف مشارك في بنك المملكة المتحدة الحيوي.

• التعرضات: العمر عند بدء الحيض والعمر عند الولادة الأولى.
• النتائج: متوسط العمر المتوقع للوالدين، مؤشر الوهن، الشيخوخة فوق الجينية (GrimAge)، العمر عند انقطاع الطمث، الشيخوخة "اللفافية/الوجهية"؛ الأمراض - مرض السكري من النوع 2، مرض القلب التاجي/قصور القلب، ارتفاع ضغط الدم، مرض الانسداد الرئوي المزمن، ALC-Gamer، إلخ.
• تم تحليل المسارات الجينية باستخدام تحليل مسار الإبداع؛ وتم تحليل الوسطاء بشكل منفصل (على سبيل المثال، مؤشر كتلة الجسم).

النتائج الرئيسية

ارتبط تأخر بدء الحيض والولادة الأولى، المُحدد وراثيًا، بما يلي: إطالة متوسط العمر المتوقع للوالدين، وانخفاض الوهن، وتباطؤ الشيخوخة الجينية، وتأخر انقطاع الطمث، وانخفاض "شيخوخة الوجه"، وانخفاض خطر الإصابة بمرض السكري من النوع الثاني، وأمراض القلب والأوعية الدموية، وارتفاع ضغط الدم، ومرض الانسداد الرئوي المزمن، ومرض الزهايمر المتأخر. وقد أظهرت دراسةٌ في البنك الحيوي البريطاني أن بدء الحيض قبل 11 عامًا أو الولادة الأولى قبل 21 عامًا ارتبطا بمجموعة متسارعة من المخاطر - زيادةٌ بمقدار الضعف تقريبًا في احتمالات الإصابة بمرض السكري وقصور القلب، وزيادةٌ بمقدار أربعة أضعاف في السمنة.

• تم العثور على 158 SNPs مهمة، بعضها يقع في المسارات "طويلة العمر": IGF-1/GH، AMPK، mTOR.
• كان مؤشر كتلة الجسم (BMI) وسيطًا جزئيًا في ارتباط الأحداث الإنجابية المبكرة بمرض السكري من النوع 2 وفشل القلب (ولكنه لم يفسر ذلك بشكل كامل).

ما الجديد في علم الأحياء المتعلق بالشيخوخة

تقدم الورقة البحثية أدلة بشرية مباشرة على هذه الفكرة: فالتعديلات الجينية التي تُسرّع الإنجاب المبكر تُؤثّر سلبًا على الصحة لاحقًا. وهذا يُجسّد تعدد الأنماط الجينية المُضادة في العمل - مُقايضة بين "الإنجاب مُبكرًا" و"العيش لفترة أطول دون أمراض". تقييم eLife: الأدلة "قوية"، والاستنتاجات مهمة ومتعددة التخصصات.

كيف تم قياسه (مثال على النتائج)

ولكي يتضح أكثر ما كنا ننظر إليه:

• العلامات العامة للشيخوخة:
  • العمر عند وفاة الوالدين (وكيل لطول العمر)،
  • مؤشر فريلتي
  • تسارع GrimAge (الساعة فوق الجينية).
• الأمراض المرتبطة بالعمر بشكل خاص:
  • مرض السكري من النوع 2، أمراض القلب/قصور القلب الاحتقاني، ارتفاع ضغط الدم، مرض الانسداد الرئوي المزمن، مرض الكبد الدهني غير الكحولي، هشاشة العظام، تليف الكبد، مرض الكلى المزمن.
• العلامات التناسلية و "الخارجية":
  • سن انقطاع الطمث،
  • "شيخوخة الوجه" من خلال سمات GWAS

لماذا قد ينجح الأمر (الآليات)

غالبًا ما تعمل الجينات والشبكات التنظيمية التي تعمل على تسريع البلوغ والخصوبة المبكرة على تعديل محاور النمو/الأيض:

• IGF-1/GH – تسريع النمو والنضج، ولكن على المدى الطويل – الثمن في شكل مخاطر أيضية وأمراض القلب والأوعية الدموية.
• AMPK/mTOR - التوازن بين "البناء مقابل الإصلاح": التحول نحو عملية البناء في مرحلة الشباب قد يقلل من "الإصلاح" في مرحلة البلوغ.
• يعتبر مؤشر كتلة الجسم (BMI) وسيطًا جزئيًا: حيث يؤدي الوزن الزائد إلى زيادة مخاطر الإصابة بمرض السكري/القلب في بداية البلوغ/الولادة المبكرة.

المعنى العملي (وما لا يعنيه)

لا تتعلق هذه النتائج بالذنب الفردي أو "الوصفات العالمية". إنها صورة جينية سكانية تُشير إلى أين وكيف يُمكن الحد من المخاطر القابلة للتعديل لدى النساء اللاتي يعانين من أحداث إنجابية مبكرة.

• لمن تكون المراقبة أكثر أهمية: النساء اللاتي تبدأ حيضهن <11 سنة و/أو ولادة أول طفل <21 سنة - وهي المجموعة التي تستحق مراقبة مستوى الجلوكوز وضغط الدم والوزن والدهون في وقت مبكر وبشكل أكثر نشاطًا.
• الوقاية التي تراعي الفوارق بين الجنسين: يشكل مسار الصحة الإنجابية للمرأة جزءًا من خريطة المخاطر المرتبطة بالعمر، وليس فصلاً منفصلاً.
• بيئات المخاطر ≠ القدر: مؤشر كتلة الجسم، وأسلوب الحياة، والضغط، والنوم، والتوتر - "الروافع" التي لا يزال من الممكن دفعها.

نقاط القوة والقيود

الإيجابيات: التصميم الجيني (يُقلل من التداخل)، ونطاق واسع من النتائج، والتحقق من صحتها على موقع UK Biobank. السلبيات: نموذجي للرنين المغناطيسي: افتراض غياب تعدد الأنماط الجينية الأفقية، وأن التعرض المتوقع وراثيًا لا يُعادل الحياة الحقيقية لشخص واحد. كما أن معظم دراسات ارتباط الجينوم الكامل (GWAS) موجودة في المجتمعات الأوروبية؛ ويتطلب نقلها إلى مجموعات عرقية أخرى التحقق. ومع ذلك، يُعد تقييم eLife "دليلًا قاطعًا".

خاتمة

• تأخر البلوغ/الولادة الأولى - شيخوخة أبطأ وأمراض أقل مرتبطة بالعمر (وفقًا لـ MR وUK Biobank).
• إن الأحداث الإنجابية المبكرة هي "علامة حيوية" على أن مخاطر الشيخوخة المتسارعة أعلى، ويجب أن تبدأ الوقاية في وقت مبكر وبشكل أكثر استهدافًا.

المصدر: شيانغ ي. وآخرون. تسارعت نتائج الشيخوخة والأمراض المرتبطة بها مع بداية الحيض والولادة المبكرة: دليل على تعدد الجينات المضاد لدى البشر. eLife 13:RP102447 (12 أغسطس 2025). https://doi.org/10.7554/eLife.102447.4