اكتشاف أول آلية للضعف الإدراكي في مرض الفصام

القصة التقليدية للفصام هي "الخلايا العصبية والمشابك العصبية". لكن الأدلة المتزايدة تشير إلى أن المادة البيضاء تتأثر أيضًا، أي الخلايا قليلة التغصن، وهي الخلايا التي تُغطي المحاور العصبية وتدعم الخلايا العصبية أيضيًا. تناول باحثون من ميونيخ وزملاؤهم المشكلة من كلا الجانبين: من جهة، قاموا بزراعة الخلايا قليلة التغصن وسلائفها من الخلايا متعددة القدرات البشرية المُستحثة (hiPSCs)، ودرسوا كيفية وقوع الخطر الجيني للفصام عليها. من جهة أخرى، شكلوا مجموعة سريرية "متعددة" واختاروا المرضى بناءً على علامات التصوير بالرنين المغناطيسي لاضطرابات المادة البيضاء. النتيجة، بعبارات بسيطة: ترتبط جينات الفصام باضطرابات في برنامج الخلايا قليلة التغصن، وفي المرضى الذين يعانون من مادة بيضاء "سيئة"، تبدو خلاياهم قليلة التغصن من الخلايا الجذعية متعددة القدرات المُستحثة (iPSCs) الموجودة بالفعل في المزرعة وتتصرف بشكل مختلف - أكثر تشعبًا وببرنامج إشارات/تكاثر متغير.

خلفية الدراسة

لفترة طويلة، اعتُبر الفصام في المقام الأول اضطرابًا "عصبيًا-تشابكيًا". ومع ذلك، أظهرت مشاريع التصوير بالرنين المغناطيسي الكبيرة أن المرضى يعانون من ضعف واسع النطاق في المادة البيضاء - ويُفسر نمط انتشار التصوير بالرنين المغناطيسي (انخفاض FA، وزيادة RD) بشكل أفضل باضطرابات تكوين الميالين. وهذا مهم أيضًا من حيث التوقيت: يحدث التكوين النشط للمادة البيضاء من الطفولة المبكرة إلى المراهقة وينتهي في مرحلة البلوغ المبكر - تمامًا عندما يبدأ معظم الناس في ملاحظة ظهور الأعراض. هذا يعني أن الخلايا العصبية، وكذلك الخلايا قليلة التغصن (OL)، وهي خلايا "مُكَوِّنة للميالين"، والتي تحدد سرعة التوصيل واتساق الشبكات، يمكن أن تشارك في التسبب في المرض.

تدعم دراسات ما بعد الوفاة ودراسات "الأوميكس" الإضافية هذا الافتراض: في مرض الفصام، يُوصف انخفاض في عدد الخلايا الدبقية قليلة التغصن، وتغيرات في التعبير عن جينات "الميالين"، وتغيرات مورفولوجية، وحتى اختلال في دهون الميالين؛ ويرتبط نقص الميالين بضعف الإدراك وبطء معالجة المعلومات. بمعنى آخر، قد ينشأ جزء من المتلازمة من "الطرف الأبيض" - من خلال خلل في دعم الخلايا الدبقية قليلة التغصن وتكوين الميالين في مسارات التوصيل.

من الناحية الجينية، يُعدّ الفصام اضطرابًا متعدد الجينات ذو قابلية وراثة عالية. وقد أظهرت تحليلات GWAS المبكرة أكبر إثراء في المجموعات العصبية، إلا أن المزيد من البيانات تشير إلى مساهمة مجموعة قليلة التغصنات. ويبرز السؤال الرئيسي: هل هو ثانوي للخلايا العصبية أم مستقل جزئيًا عن الخلايا؟ من الصعب اختبار ذلك في الأنسجة البشرية الحية، لذلك تُستخدم نماذج الخلايا الجذعية متعددة القدرات (iPSC) ذات التمايز المستهدف إلى سلائف وخلايا أولية ناضجة (بما في ذلك البروتوكولات المُسرّعة مع فرط التعبير عن جينات SOX10/OLIG2/NKX6.2، ما يُسمى بنهج SON). تتيح لنا هذه الأنظمة رؤية كيفية "وقوع" الخطر الجيني على برنامج أولية.

تُسدّ ورقة بحثية جديدة في مجلة "الطب النفسي الانتقالي" هذه الفجوات: يُظهر الباحثون أن التوقيعات النسخية لخلايا iPSC-OL/OPC تُثري ارتباطات GWAS بالفصام، وفي المرضى الذين تم اختيارهم مُسبقًا لتشوهات بارزة في المادة البيضاء في DTI، أظهرت خلايا iPSC-OL الخاصة بهم في المزرعة مورفولوجيا مفرطة التفرع ومسارات إشارات/تكاثر مُعطّلة. يدعم هذا التصميم مساهمة OL المستقلة للخلايا، ويقترح نهجًا عمليًا: تصنيف الأنواع الفرعية للمرضى حسب DTI/المادة البيضاء، واختبار التدخلات "المتمركزة حول النخاع" بدقة حيث يكون محور الخلايا الدبقية القليلة التغصن أكثر عرضة للخطر.

كيف تم اختبار ذلك؟

قارن الباحثون النسخ الجينية لخلايا hiPSC-oligodendrocytes/OPCs الخاصة بهم مع بيانات خلية واحدة من أنسجة بشرية بعد الوفاة ومجموعات جينية مُولّدة حسب مراحل التمايز؛ ثم أجروا إثراءً تنافسيًا باستخدام إحصاءات GWAS المُجمّعة للفصام (أداة MAGMA). بالتوازي، أُجري تصوير بالرنين المغناطيسي الانتشاري الموتر على مجموعة سريرية (عددها 112) من مرضى الفصام وضوابط سليمة، وصُنِّف المشاركون حسب درجة ضعف المادة البيضاء باستخدام معايير DTI؛ أُخذت خلايا الجلد/الدم من المجموعة الفرعية ذات الضعف الشديد، وأُعيدت برمجتها إلى خلايا hiPSCs، وتمايزت إلى خلايا oligodendrocytes (عدد المرضى 8، وعدد الضوابط 7). قُيِّم الشكل (التفرّع، طول التفرّع، عدد العقد) والنسخ الجيني في هذه الخلايا "المُخصّصة".

النتائج الرئيسية

• تتميز التوقيعات القليلة التغصنات بغنى كبير في علم الوراثة الفصامي. ارتبطت ملفات تعريف hiPSC-OPC/OL بشكل جيد ببيانات ما بعد الوفاة البشرية، وأظهرت مجموعات الجينات الخاصة بها إثراءً كبيرًا في ارتباطات GWAS بالفصام، مما يشير إلى مساهمة الخلايا المستقلة لسلالة القليلة التغصنات.
• يتغير شكل الخلايا الليفية الليفية الناضجة لدى المرضى. في الخلايا الليفية الليفية متعددة القدرات المحفزة (iPSC-OL) من مجموعة مرضى الفصام، لاحظ الباحثون زيادة في الطول الإجمالي للفروع وعددًا أكبر من "الوصلات" - أي فرط التفرع - مقارنةً بالمجموعة الضابطة.
• الإشارات والتكاثر معطلان. أظهر التحليل النسخي خللًا في مسارات إشارات وانقسام الخلايا القليلة التغصن، وهو ما يرتبط منطقيًا بتحولات مورفولوجية.
• اتصال الدماغ داخل الجسم الحي. ساعدت استراتيجية الاختيار عبر المادة البيضاء DTI (اضطرابات توصيل واسعة، غالبًا بسبب الميالين) في تحديد المرضى الذين يكون لديهم المكون "القليل" أكثر وضوحًا - ونُقلت هذه السمة إلى طبق بتري.

لماذا هذا مهم؟

الفصام مرض متعدد الجينات، ولطالما بدا أن الخطر الجيني مرتبطٌ بالخلايا العصبية بشكلٍ شبه كامل. يُضيف هذا البحث الحلقة المفقودة: يتجلى جزءٌ من الخطر مباشرةً في الخلايا قليلة التغصن، ولا يقتصر على العواقب الثانوية للخلل العصبي. للآثار العملية جانبان. أولًا، تكتسب المناهج المتمركزة حول النخاع (تعديل نضج الخلايا قليلة التغصن، وإعادة التغميد) موطئ قدم بيولوجيًا أقوى، خاصةً فيما يتعلق بأعراض معالجة المعلومات والاختلالات المعرفية، المرتبطة ارتباطًا وثيقًا بالمادة البيضاء. ثانيًا، قد يُساعد التصنيف الطبقي بواسطة DTI في تحديد نوع فرعي من المرضى يكون محور الخلايا قليلة التغصن لديهم أساسيًا، ويمكن اختبار التدخلات المُستهدفة لديهم.

ما الجديد في الأساليب ولماذا يمكنك الوثوق بها

اعتمد الفريق على بروتوكول مُعتمد مُسبقًا لتمايز الخلايا قليلة التغصن "المُسرّع" للخلايا الجذعية المُحفزة متعددة القدرات (hiPSCs) المُفرطة في التعبير عن جينات SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON)، وطابقوا البيانات "الخلوية" بدقة مع ملفات تعريف ما بعد الوفاة البشرية، مُتجنبين الأخطاء الشائعة (مثل تشويه التباين أثناء التكامل الزائد، والتصحيحات المُحافظة للمقارنات المُتعددة). والأهم من ذلك، لم يقتصر الجانب السريري على التشخيص: فقد سمح نهج DTI بربط الأنماط الظاهرية الخلوية بالخصائص الفردية للمادة البيضاء. إجمالًا، يُعزز هذا من الثقة في الاستنتاج المُتعلق بالمكون الخلوي المُستقل.

كيف يتناسب هذا مع البيانات السابقة؟

أظهرت دراسات التصوير بالرنين المغناطيسي متعددة المراكز واسعة النطاق أن المادة البيضاء تعاني من اضطراب واسع النطاق في مرض الفصام، وأن تكوين مؤشرات DTI يُشبه إلى حد كبير عيبًا في تكوين الميالين، وهي الوظيفة التي تُعزى إليها الخلايا الدبقية قليلة التغصن. وقد كشفت دراسات ما بعد الوفاة عن انخفاض في عدد الخلايا الدبقية قليلة التغصن، وتغيرات في التعبير عن جينات "الميالين"، وتحولات مورفولوجية في الخلايا الدبقية قليلة التغصن. ويربط البحث الجديد بدقة هذه المستويات الثلاثة - الوراثة، والدماغ داخل الجسم، والخلية - في خط سببي واحد.

ماذا يمكن أن يعني هذا بعد ذلك؟

• العلامات الحيوية الفرعية: قد تشكل مجموعات مقاييس DTI مع العلامات الدائرية/الخلوية لمسارات الخلايا القليلة التغصن الأساس لتقسيم وتوقع النتائج المعرفية.
• نقاط تدخل جديدة. مسار نضج الخلايا الشحمية، وتنظيم تفرعها وتكاثرها - عوامل مرشحة للتعديل الدوائي و"المساعدة" في إعادة التأهيل المعرفي.
• منصات الخلايا الجذعية متعددة القدرات (iPSC) للفحص. OL مُخصّص من مرضى يعانون من اضطرابات DTI بارزة - منصة اختبار ملائمة لاختبار المركبات التي تؤثر على الميالين/التفرّع/الإشارات.

قيود

هذه دراسة ارتباطية: تشير بقوة إلى أن جينات الفصام مرتبطة بخصائص الخلايا الدبقية القليلة التغصن الوظيفية، لكنها لا تُظهر أن تصحيح جين معين سيُشفي النمط الظاهري. المجموعة الفرعية "الخلوية" صغيرة (8 مرضى/7 ضوابط)، واختيار DTI، على الرغم من ذكائه، يجعل النتائج مُمثلة لنوع فرعي ذي تشوهات كبيرة في المادة البيضاء. وأخيرًا، لا يُعدّ شكل التفرع مقياسًا مباشرًا للميالين؛ إذ يلزم تأكيد مستويات التوصيل الكهربائي وإعادة التغميد.

باختصار - ثلاث أطروحات

• يتم إثراء المخاطر الجينية للإصابة بالفصام في برامج جين الخلايا القليلة التغصن/OPC؛ وتعتبر مساهمة هذا النسل مستقلة عن الخلايا.
• في المرضى الذين يعانون من تشوهات المادة البيضاء، فإن الخلايا القليلة التغصن في الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات في المزرعة لها شكل متفرع للغاية ومسارات إشارات/انتشار مضطربة.
• توفر استراتيجية DTI → iPSC-OL أساسًا عمليًا لإجراء اختبارات شخصية وتدخلات مستهدفة تستهدف النخاع والوظيفة الإدراكية.

المصدر: تشانغ م.-ه. وآخرون. نمذجة الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات تكشف عن ارتباطات جينية وتغيرات مورفولوجية للخلايا قليلة التغصن في مرض الفصام. مجلة الطب النفسي الانتقالي، ١٦ أغسطس ٢٠٢٥. معرف الوثيقة الرقمية: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x