دراسة تظهر كيف يقوم فيروس الورم الحليمي البشري بإعادة برمجة الخلايا المناعية للمساعدة في نمو السرطان

أظهر فريق من مركز نوريس للسرطان في كلية كيك للطب (USC) كيف يُساعد فيروس الورم الحليمي البشري من النوع 16 (HPV16) الأورام على التهرب من المراقبة المناعية. يُحفز بروتينان من بروتينات الورم الفيروسي، E6 وE7، الخلايا في البيئة المحيطة على إفراز الإنترلوكين-23 (IL-23). تمنع هذه الإشارة الخلايا التائية من قتل الخلايا المصابة والسرطانية. في نموذج فأر، عزز حجب الإنترلوكين-23 بشكل ملحوظ تأثير لقاح فيروس الورم الحليمي البشري العلاجي، مما أدى إلى إطالة مدة البقاء على قيد الحياة مقارنةً بأي من الاستراتيجيتين وحدهما.

خلفية الدراسة

فيروس الورم الحليمي البشري (HPV)، وخاصةً سلالة HPV16، هو العامل الرئيسي وراء سرطان عنق الرحم ونسبة كبيرة من أورام البلعوم الفموي. يوفر اللقاح الوقائي Gardasil-9 حماية موثوقة، ولكن فقط قبل الإصابة، ولذلك يجري تطوير لقاحات علاجية للمصابين والمرضى بالفعل، والغرض منها هو تدريب الخلايا التائية على التعرف على المستضدات الفيروسية (E6/E7) وتدمير الورم. لا تزال فعاليتها السريرية محدودة ومتغيرة، مما يفرض علينا البحث عن أسباب "تثبيط المناعة" مباشرةً في البيئة الدقيقة للورم وسبل تجاوزها.

تتميز الأورام الإيجابية لفيروس الورم الحليمي البشري بآليات تهرب مناعية موصوفة جيدًا: تُعيد بروتينات الأورام E6/E7 برمجة مسارات إشارات الخلايا المضيفة، وتُغير توازنات السيتوكينات، وتُعزز بيئة ميكروية "باردة" - مع انخفاض نشاط الخلايا التائية السامة للخلايا وهيمنة المجموعات الكابتة. وقد ثبت سابقًا أن بروتينات E6/E7 تُعزز الإشارات المُسببة للالتهابات والمُثبطة للمناعة (مثل IL-6) وتُثبط أجزاءً من الاستجابة الفطرية؛ ويركز البحث الجديد في جامعة جنوب كاليفورنيا على دور IL-23 كحلقة وصل رئيسية تُعيد من خلالها E6/E7 برمجة الخلايا المحيطة وتُضعف ضغط الخلايا التائية على الورم. قد تُفسر هذه الدائرة "E6/E7 ↑ IL-23 ← تثبيط الخلايا التائية" سبب عدم فعالية اللقاحات العلاجية بكامل إمكاناتها.

تفصيل مهم عمليًا: محور IL-23 متوفر حاليًا في الصيدليات. تُستخدم الأجسام المضادة وحيدة النسيلة للوحدة الفرعية p19 من IL-23 (غوزيلكوماب، تيلدراكيزوماب، ريزانكيزوماب) وللوحدة الفرعية p40 (أستيكينوماب، IL-12/23) منذ فترة طويلة في علاج الصدفية وغيرها من الأمراض المناعية الالتهابية، ولها جرعات واضحة وملف سلامة. هذا يُمهد الطريق لاختبار استراتيجيات الجمع في علم الأورام: لقاح علاجي ضد فيروس الورم الحليمي البشري + حصار IL-23 لإزالة التثبيط المناعي الموضعي في الورم.

من منظور سريري، الخطوة التالية واضحة: التأكد لدى البشر من أن تثبيط IL-23 يُحرر الخلايا التائية المُحفَّزة باللقاح ويُحسِّن السيطرة على الأورام المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري (عنق الرحم، البلعوم الفموي). يُشير مؤلفو جامعة جنوب كاليفورنيا صراحةً إلى هذه الخطة، مُؤكِّدين على أن النتائج الأولية قد تم الحصول عليها على أنظمة خلوية وفئران؛ لذلك، هناك حاجة إلى تجارب في مراحلها المبكرة مع تضمين المؤشرات الحيوية (مستويات IL-23، وبصمات E6/E7) ونقاط نهاية مُدروسة جيدًا (تسلل الخلايا التائية، والاستجابة السريرية، والبقاء على قيد الحياة). من منظور أوسع، قد يكون محور IL-23 ذا صلة أيضًا بمجموعة فرعية من الأورام غير المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري حيث يرتفع هذا السيتوكين، ولكن هذا سيتطلب تحققًا منفصلًا.

لماذا هذا مهم؟

فيروس الورم الحليمي البشري 16 هو السلالة الرئيسية المسرطنة من الفيروس: فهو مسؤول عن أكثر من نصف حالات سرطان عنق الرحم وحوالي 90% من أورام الحلق المرتبطة به. يوفر لقاح غارداسيل-9 الوقائي حماية ممتازة، ولكن فقط قبل الإصابة. لذلك، يُجري العالم تجارب نشطة على لقاحات علاجية (للمصابين والمرضى بالفعل)، والغرض منها تدريب الخلايا التائية على التعرف على بروتينات E6/E7 ومهاجمة الورم. لا تزال فعاليتها متفاوتة، وتشرح دراسة جديدة أحد الأسباب وتقترح مزيجًا من اللقاح وحاصرات IL-23.

كيف يعمل (الآلية في ثلاث خطوات)

1. البروتينات الفيروسية E6/E7 ← إطلاق IL-23. يُعاد برمجة الورم والخلايا المحيطة به إلى وضع مُحفز للالتهابات ولكنه مُثبط للمناعة.
2. IL-23 → تثبيط الخلايا التائية. تتكاثر الخلايا التائية وتُسمّم نفسها بشكل أسوأ - ينمو الورم.
3. حصار IL-23 ← "استخدام حر" للقاح. تُعيد الأجسام المضادة لـ IL-23 وظيفة الخلايا التائية؛ في الفئران، يكون الجمع مع اللقاح أقوى من أيٍّ من الطريقتين بمفردهما.

ما الذي تم عرضه بالضبط

زرع الباحثون أورامًا بفيروس الورم الحليمي البشري من النوع 16 في فئران وأعطوها لقاحًا علاجيًا، مُحفِّزًا خلايا تائية متخصصة ضد المستضدات الفيروسية. في أنبوب اختبار، قللت إضافة IL-23 من قدرة هذه الخلايا التائية على الانقسام وقتل هدفها. في النماذج الحية، أدى تحييد IL-23 إلى زيادة عدد الخلايا التائية القاتلة في الورم؛ وقد أثار الجمع مع اللقاح استجابة مناعية أقوى ومدة بقاء أطول مقارنةً بأيٍّ من النهجين وحدهما. بالتوازي مع ذلك، تتبع العلماء كيفية تعزيز E6/E7 لـ IL-23 بدقة من خلال تحليل الحمض النووي الريبي والكروماتين.

الترجمة إلى اللغة السريرية

الخبر السار: مُثبطات IL-23 معتمدة بالفعل من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (لعلاج الصدفية، إلخ)، مما يُسرّع من التجارب السريرية في مجال الأورام، وذلك بالتزامن مع لقاحات فيروس الورم الحليمي البشري العلاجية. الفكرة بسيطة: يُنتج اللقاح خلايا تائية "مُحسّنة"، ويمنع مُضاد IL-23 الورم من إيقافها. يُطوّر الباحثون بالفعل لقاحهم المُرشّح الخاص، ويُخططون لاختبار هذا المزيج.

السياق والحدود

هذه المرحلة ما قبل السريرية: أنظمة الخلايا والفئران. قبل تطبيقها على البشر، هناك خطوات تتعلق بالسلامة وتصميم التجارب (الجرعات، اختيار المرضى، المؤشرات الحيوية للإدراج). مع ذلك، تؤكد التقارير الإخبارية المستقلة أن آلية عمل IL-23 كـ"كابح" للخلايا التائية في أورام فيروس الورم الحليمي البشري تبدو مقنعة، وأن استراتيجية الجمع معقولة.

من هو الشخص الذي ينطبق عليه هذا الأمر بشكل خاص؟

• المرضى الذين يعانون من سرطان عنق الرحم والبلعوم الفموي المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري حيث يتم التعبير عن مسار التوقيع E6/E7 → IL-23.
• أولئك الذين يشاركون أو يخططون للمشاركة في التجارب العلاجية للقاح فيروس الورم الحليمي البشري (قد تكون التركيبات مع مضادات IL-23 هي الموجة التالية).
• من المحتمل - بعض الأورام غير المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري (مثل بعض أورام المثانة أو الخصية) حيث ترتفع مستويات IL-23، ولكن لا يزال يتعين اختبار ذلك.

ما سيكون مهمًا في الأبحاث المستقبلية

• تصميم التجارب السريرية: اختيار نقاط النهاية (تسلل الخلايا التائية، التطهير الفيروسي، استجابة الورم)، اللقاح → الأنظمة المضادة لـIL-23 أو العكس.
• العلامات الحيوية الانتقائية: مستويات IL-23، التعبير عن E6/E7، التوقيعات النسخية للورم الساخن/البارد.
• تركيبات أوسع من اللقاحات: مضادات PD-1/PD-L1، المواد المساعدة الموضعية، العلاج الإشعاعي - كيفية الجمع بشكل صحيح بين التآزرات.
• مخاطر تثبيط المناعة: السيطرة على العدوى والتفاقمات المرتبطة بمثبطات IL-23 مع الاستخدام طويل الأمد.

باختصار: ما الذي يجب أن تأخذه معك

• يعمل فيروس الورم الحليمي البشري من النوع 16 على "إعادة تثقيف" البيئة المحيطة بالورم عبر IL-23، مما يؤدي إلى إيقاف الخلايا التائية المضادة للورم.
• يعمل حصار IL-23 في الفئران على تعزيز عمل لقاح فيروس الورم الحليمي البشري العلاجي وإطالة البقاء على قيد الحياة.
• لقد برز طريق سريع إلى العيادة: مثبطات IL-23 موجودة بالفعل في السوق (في مؤشرات أخرى).
• والخطوة التالية هي إجراء تجارب سريرية مشتركة على البشر.

المصدر: كلية كيك للطب، بيان صحفي صادر عن جامعة جنوب كاليفورنيا (19 أغسطس/آب 2025).