التحقيق في آلية الطفح الجلدي الدوائي على الجلد

رغم أن الأدوية غالبًا ما تساعد المرضى على شفاء أو تخفيف حالتهم، إلا أن ملايين الأشخاص حول العالم يعانون من ردود فعل سامة غير متوقعة للأدوية سنويًا. وتُعد الطفح الجلدي الناتج عن الأدوية، والذي يتضمن أعراضًا مثل الاحمرار والبثور والحكة الجلدية، شائعًا جدًا.

قد تُهدد التفاعلات الدوائية الشديدة الحياة وتؤدي إلى عواقب طويلة الأمد. لذلك، يُعد فهم كيفية وأسباب حدوث التفاعلات الدوائية مجالًا بحثيًا مهمًا في العلوم الطبية.

ولتحقيق هذه الغاية، حددت دراسات سابقة متغيرات محددة من جينات معينة كعوامل مسببة محتملة للطفح الجلدي الناتج عن الأدوية. ويعتقد العلماء أن الجينات التي تُشفّر مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA)، وهو بروتين يُعبَّر عنه على سطح خلايا الدم البيضاء ويلعب دورًا مهمًا في الجهاز المناعي، تُشارك في تطور الطفح الجلدي الناتج عن الأدوية. ومع ذلك، لا تستطيع النظريات الحالية تفسير سبب ظهور الطفح الجلدي الناتج عن الأدوية المرتبط بمستضد الكريات البيضاء البشرية عادةً على الجلد بدلًا من أعضاء متعددة في جميع أنحاء الجسم.

لسد هذه الفجوة المعرفية، أجرى فريق بحثي يضم أعضاء هيئة التدريس شيجيكي أوكي، وكوسي إيتو، وأكيرا كازاوكا من كلية الدراسات العليا للعلوم الطبية والصيدلانية بجامعة تشيبا دراسة معمقة حول العلاقة بين مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) والطفح الجلدي الناتج عن الأدوية. نُشرت نتائجهم في مجلة PNAS Nexus.

أجرى الباحثون في البداية سلسلة من التجارب على الخلايا الكيراتينية للفئران، وهي النوع الرئيسي من الخلايا الموجودة في الجلد. عُدِّلت هذه الخلايا الكيراتينية للتعبير عن متغير محدد من جين HLA يُسمى HLA-B57:01، والذي يرتبط تحديدًا بدواء أباكافير المضاد للفيروسات. ثم أكدوا هذه النتائج في فئران معدلة وراثيًا تُعبِّر عن HLA-B 57:01، والتي تعرضت لأباكافير.

وجد الباحثون أن الخلايا الكيراتينية المُعبِّرة عن HLA-B*57:01 والمُعرَّضة للأباكافير أظهرت استجابات إجهادية للشبكة الإندوبلازمية (ER)، مثل إطلاق الكالسيوم الفوري في السيتوزول وزيادة التعبير عن بروتين الصدمة الحرارية 70 (HSP70). كما لاحظوا زيادة في إنتاج السيتوكينات وهجرة الخلايا المناعية. تسبب التعرض للأباكافير في طيّ خاطئ لـ HLA في الشبكة الإندوبلازمية، مما أدى إلى إجهادها.

علاوة على ذلك، وجد الباحثون أنه يمكن تخفيف إجهاد الشبكة الإندوبلازمية باستخدام 4-فينيل بيوتيرات (4-PB). ومن خلال التخلص من هذا الإجهاد، تمكنوا من الحد من ظهور أعراض الطفح الجلدي الدوائي الشديدة. قد تُشكل هذه المعرفة الجديدة أساسًا لخيارات علاجية مبتكرة للطفح الجلدي الدوائي.

ولكن كيف تتناقض هذه المعلومات الجديدة مع ما كان معروفًا بالفعل عن HLA؟

تُعد جزيئات HLA جزءًا لا يتجزأ من جهازنا المناعي، حيث تُعرِّض عادةً مستضدات غريبة لخلايا الدم البيضاء، التي تُقيِّم هذه المستضدات على أنها ذاتية أو غير ذاتية. وفي هذا الدور المُستقر، عادةً ما تلعب HLA دورًا ثانويًا، كما يوضح الدكتور أوكي.

ومع ذلك، تُسلّط دراستنا الضوء على وظيفة جديدة لجزيء HLA في خلايا الجلد. فقد وجدنا أن نمطًا وراثيًا مُحددًا لجزيء HLA في الخلايا الكيراتينية يُمكنه التعرف على بعض الأدوية على أنها غريبة، مما يُحفّز استجابة إجهادية في الشبكة الإندوبلازمية.

تكشف نتائج هذه الدراسة، مجتمعةً، عن دور جديد لبروتينات HLA في الكشف عن التهديدات المحتملة في خلايا الجلد والاستجابة لها. وبالتالي، قد تمتد وظائفها إلى ما هو أبعد من مجرد عرض المستضدات على الجهاز المناعي. علاوةً على ذلك، ونظرًا لإمكانية تحديد متغير HLA لدى الفرد من خلال الاختبارات الجينية، فقد تساعد هذه الدراسة في تطوير تدابير وقائية وطرق تشخيصية للتفاعلات الدوائية الضارة الشديدة.

وفقًا للدكتور أوكي، يتماشى هذا مع التوجهات والاتجاهات الحالية في العلوم الطبية. ويُعلّق قائلًا: "نتوقع خلال عشر سنوات أن ندخل عصر "الجينوم الشامل"، حيث سيصبح الطب الشخصي القائم على الجينومات الفردية ممارسةً قياسية".

"استنادًا إلى نتائج هذه الدراسة، نعتقد أن الفهم الشامل للآلية الكامنة وراء التفاعلات الدوائية الضارة المعتمدة على HLA سوف يمكّن من تقديم رعاية طبية آمنة، مما يسمح للمرضى بتجنب المعاناة غير الضرورية بسبب الآثار الجانبية."

وبشكل عام، قد تعمل الأبحاث المستقبلية في هذا المجال على تقليل حدوث الطفح الجلدي الناتج عن تناول الأدوية وإنقاذ الأشخاص من ردود الفعل الدوائية الضارة المميتة المحتملة.