أدلة جديدة تعزز فهم أسباب متلازمة ريت

متلازمة ريت هي اضطراب نمو عصبي نادر لا يوجد له علاج أو علاج جيد حاليًا. ويسبب أعراضًا جسدية ومعرفية حادة، يتداخل الكثير منها مع اضطرابات طيف التوحد.

متلازمة ريت تنتج عن طفرات في جين MECP2، والذي يتم التعبير عنه بشكل كبير في الدماغ ويبدو أنه يلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على صحة الخلايا العصبية. يقع الجين على الكروموسوم X، وتصيب المتلازمة الفتيات في المقام الأول. لتطوير علاجات لمتلازمة ريت، يرغب الباحثون في فهم MECP2 ووظائفه في الدماغ بشكل أفضل.

ظل الباحثون، بما في ذلك المؤسس المشارك لمعهد وايتهيد رودولف جانيش، يدرسون MECP2 لعقود من الزمن، ومع ذلك ظلت العديد من الحقائق الأساسية حول الجين غير معروفة. ويشارك بروتين MECP2، المشفر بواسطة الجين، في تنظيم الجينات؛ فهو يرتبط بالحمض النووي ويؤثر على مستويات التعبير لمختلف الجينات الأخرى، أي كمية البروتين التي تصنعها.

ومع ذلك، لم يكن لدى الباحثين قائمة كاملة بالجينات التي يؤثر عليها MECP2، ولم يكن هناك إجماع حول كيفية تأثير MECP2 على هذه الجينات.

اقترحت الدراسات المبكرة لـ MECP2 أنه كان مثبطًا، مما يقلل من التعبير عن الجينات المستهدفة، لكن الأبحاث التي أجراها Jaenisch وآخرون أظهرت سابقًا أن MECP2 يعمل أيضًا كمنشط، مما يزيد من التعبير عن أهدافه - وأنه قد كن منشطا في المقام الأول. ومن غير المعروف أيضًا آلية عمل MECP2، أو ما يفعله البروتين بالضبط والذي يؤدي إلى تغييرات في التعبير الجيني.

لقد منعت القيود المفروضة على التكنولوجيا الباحثين من الحصول على توضيح بشأن هذه الأسئلة. لكن يانش، باحث ما بعد الدكتوراه في مختبره، يي ليو، والعضو السابق في مختبر يانش، أنتوني فلامير، وهو الآن أستاذ مساعد في مركز أبحاث سانت جوستين بجامعة مونتريال، استخدما أساليب متطورة للإجابة على هذه الأسئلة. الأسئلة المتبقية حول MECP2 واكتساب رؤى جديدة حول دوره في صحة الدماغ والمرض.

تم نشر نتائجهم في مجلة Neuron، كما أنشأ الباحثون أيضًا مستودعًا عبر الإنترنت لبيانات MECP2 الخاصة بهم، بوابة MECP2-NeuroAtlas، كمورد للباحثين الآخرين.

"أعتقد أن هذه الورقة ستغير بشكل جذري الطريقة التي يفكر بها الناس حول كيفية تسبب MECP2 في الإصابة بمتلازمة ريت. لدينا فهم جديد تمامًا للآلية، وقد يوفر هذا طرقًا جديدة لتطوير علاجات لهذا المرض"، كما يقول جانيش، الذي وهو أيضًا أستاذ علم الأحياء في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا.

فهم متقدم لـ MECP2 في الدماغ

أنشأ الباحثون أولاً خريطة تفصيلية لمكان ارتباط MECP2 في التسلسل الجيني للخلايا العصبية البشرية، إما داخل الجينات أو في المناطق التنظيمية للحمض النووي القريبة منها. واستخدموا أسلوبًا يسمى CUT&Tag، والذي يمكنه اكتشاف تفاعلات البروتين والحمض النووي بدقة عالية.

اكتشف الباحثون أكثر من أربعة آلاف جين مرتبط بـ MECP2. وكرروا رسم خرائطهم في الخلايا العصبية ذات طفرات MECP2 الشائعة المرتبطة بمتلازمة ريت لتحديد مكان استنفاد MECP2 في الحالة المرضية.

معرفة الجينات التي يرتبط بها MECP2 سمحت لليو وفلامير بالبدء في إجراء اتصالات بين أهداف MECP2 وصحة الدماغ. ووجدوا أن العديد من أهدافها تشارك في تطوير ووظيفة المحاور العصبية والمشابك العصبية.

وقارنوا أيضًا قائمة أهداف MECP2 مع قاعدة بيانات مبادرة أبحاث التوحد لمؤسسة سيمونز (SFARI) للجينات المرتبطة بالتوحد ووجدوا أن 381 جينًا في قاعدة البيانات هذه كانت أهداف MECP2.

المصدر: نيورون (2024). DOI: 10.1016/j.neuron.2024.04.007

قد تساعد هذه النتائج في توضيح الآليات الكامنة وراء أعراض التوحد في متلازمة ريت وتوفير نقطة بداية جيدة لدراسة الدور المحتمل لـ MECP2 في مرض التوحد.

يقول ليو: "لقد أنشأنا أول خريطة متكاملة للجينوم الخاص بـ MECP2 في الصحة والمرض، ويمكن لهذه الخريطة أن توجه الأبحاث المستقبلية". "إن معرفة الجينات التي يستهدفها MECP2، وأي الجينات يتم تعطيلها بشكل مباشر في المرض، يوفر أساسًا قويًا لفهم متلازمة ريت وطرح الأسئلة حول تنظيم الجينات في الخلايا العصبية."

وفحص الباحثون أيضًا ما إذا كان MECP2 يزيد أو يقلل من التعبير عن الجينات المستهدفة. تماشيًا مع تاريخ تعريف البعض لـ MECP2 كمنشط والبعض الآخر كمثبط، وجد ليو وفلامير أمثلة حيث يلعب MECP2 كلا الدورين.

ومع ذلك، على الرغم من اعتبار MECP2 في كثير من الأحيان مثبطًا، فقد وجد ليو وفلامير أنه منشط في المقام الأول -مؤكدًا النتائج السابقة التي توصل إليها جانيش وليو. أظهرت إحدى التجارب الجديدة أن MECP2 ينشط ما لا يقل عن 80% من أهدافه، كما أظهرت تجربة أخرى أنه ينشط ما يصل إلى 88% من أهدافه.

قدمت خريطة الجينات المستهدفة التي أنشأها الباحثون نظرة ثاقبة إضافية حول دور MECP2 كمنشط. ووجدوا أنه بالنسبة للجينات التي ينشطها MECP2، فإنها ترتبط عادةً بمنطقة من الحمض النووي أعلى الجين تسمى موقع بداية النسخ.

هذا هو المكان الذي تبدأ فيه الآلات الخلوية عملية قراءة الجين في الحمض النووي الريبي (RNA)، وبعد ذلك يتم ترجمة الحمض النووي الريبي (RNA) إلى بروتين وظيفي، وهو نتاج التعبير الجيني. إن وجود MECP2 في موقع بدء النسخ حيث يبدأ التعبير الجيني يتوافق مع دوره كمنشط للجينات.

ثم شرع الباحثون في تحديد الدور الذي يلعبه MECP2 في تنشيط الجينات. لقد درسوا الجزيئات التي يرتبط بها MECP2 في هذا الموقع، بالإضافة إلى الحمض النووي، ووجدوا أن MECP2 يتفاعل مباشرة مع مركب بروتيني يسمى RNA بوليميريز II (RNA Pol II). RNA Pol II هو آلة خلوية رئيسية تقوم بنسخ الحمض النووي إلى RNA. لا يستطيع RNA Pol II العثور على الجينات بمفرده، لذا فهو يتطلب العديد من العوامل المساعدة، أو البروتينات المتعاونة، لمساعدته على القيام بعمله.

يفترض الباحثون أن MECP2 يعمل كأحد هذه العوامل المساعدة، حيث يساعد RNA Pol II على بدء النسخ في الجينات التي يرتبط بها MECP2. حدد التحليل الهيكلي لـ MECP2 أجزاء من الجزيء الذي يرتبط بـ RNA Pol II، وأكدت تجارب أخرى أن فقدان MECP2 يقلل من وجود RNA Pol II في مواقع بدء النسخ ذات الصلة بالإضافة إلى مستويات التعبير للجينات المستهدفة.

يشير هذا إلى أن متلازمة ريت قد تكون ناجمة عن انخفاض نسخ الجينات المستهدفة بواسطة MECP2 بسبب الطفرات في MECP2 التي تمنعه من الارتباط بـ RNA Pol II أو الارتباط بالحمض النووي. واتساقًا مع هذه الفكرة، فإن طفرات MECP2 الأكثر شيوعًا والمرتبطة بالمرض هي عمليات الاقتطاع: طفرات يكون فيها جزء من البروتين مفقودًا، مما قد يغير التفاعل بين MECP2 وRNA Pol II.

يأمل الباحثون ألا تؤدي النتائج التي توصلوا إليها إلى تغيير فهمنا لـ MECP2 فحسب، بل قد يؤدي الفهم الأعمق والأوسع لكيفية تأثير MECP2 على نمو الدماغ ووظيفته إلى رؤى جديدة من شأنها أن تساعد الأشخاص المصابين بمتلازمة ريت والاضطرابات ذات الصلة، بما في ذلك التوحد.

يقول فلامير: "يعد هذا المشروع مثالًا ممتازًا للطبيعة التعاونية لعمل مختبر يانش". "كان لدى رودولف ويي مشكلة محددة مع متلازمة ريت، ولدي خبرة في تقنية CUT&Tag التي يمكن أن تحل هذه المشكلة. ومن خلال المناقشة، أدركنا أنه يمكننا توحيد جهودنا، والآن لدينا مستودع كبير من المعلومات حول MECP2 وارتباطاته بالمرض."