الحمل والإخصاب

يعتبر معظم الأطباء أن اليوم الأول من آخر دورة شهرية هو بداية الحمل. تُسمى هذه الفترة "سن الحيض"، وتبدأ قبل أسبوعين تقريبًا من الإخصاب. إليك بعض المعلومات الأساسية عن الإخصاب:

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]

الإباضة

في كل شهر، يبدأ أحد مبيضي المرأة بإنتاج عدد معين من البويضات غير الناضجة في كيس صغير مملوء بسائل. يكتمل نضج أحد الكيسين. يُثبط هذا "الجريب المسيطر" نمو الجريبات الأخرى، التي تتوقف عن النمو وتتحلل. يتمزق الجريب الناضج ويُطلق البويضات من المبيض (الإباضة). تحدث الإباضة عادةً قبل أسبوعين من الدورة الشهرية التالية للمرأة.

تطور الجسم الأصفر

بعد الإباضة، يتطور الجريب الممزق إلى تكوين يُسمى الجسم الأصفر، والذي يفرز نوعين من الهرمونات: البروجسترون والإستروجين. يساعد البروجسترون على تهيئة بطانة الرحم لانغراس الجنين عن طريق زيادة سماكتها.

[ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

إطلاق البيضة

تُطلق البويضة وتنتقل إلى قناة فالوب، حيث تبقى هناك حتى يدخلها حيوان منوي واحد على الأقل أثناء الإخصاب (البويضة والحيوان المنوي، انظر أدناه). يمكن إخصاب البويضة خلال 24 ساعة من الإباضة. في المتوسط، يحدث الإباضة والإخصاب بعد أسبوعين من آخر دورة شهرية.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]

الدورة الشهرية

إذا لم يُخصب الحيوان المنوي البويضة، فإنها تتحلل مع الجسم الأصفر؛ وتختفي أيضًا مستويات الهرمونات المرتفعة. ثم تتساقط الطبقة الوظيفية لبطانة الرحم، مما يؤدي إلى نزيف الحيض. وتتكرر الدورة.

التسميد

إذا وصل حيوان منوي إلى بويضة ناضجة، فإنه يُخصّبها. عند وصوله إلى البويضة، يحدث تغيير في الغلاف البروتيني للبويضة، مما يمنع دخول الحيوانات المنوية. عند هذه النقطة، تُحدّد المعلومات الوراثية للطفل، بما في ذلك جنسه. تُعطي الأم كروموسومات X فقط (الأم = XX)؛ إذا لقّح حيوان منوي Y البويضة، يكون الطفل ذكرًا (XY)؛ وإذا لقّح حيوان منوي X، يكون الطفل أنثى (XX).

الإخصاب ليس مجرد تجميع المادة النووية للبويضة والحيوانات المنوية، بل هو مجموعة معقدة من العمليات البيولوجية. تُحاط البويضة بخلايا حبيبية تُسمى "القشرة المشعة". بين القشرة المشعة والبويضة، تتكون المنطقة الشفافة، التي تحتوي على مستقبلات خاصة للحيوانات المنوية، مما يمنع تعدد الحيوانات المنوية ويضمن انتقال البويضة المخصبة عبر قناة فالوب إلى الرحم. تتكون المنطقة الشفافة من جليكوبروتينات تفرزها البويضة النامية.

يُستأنف الانقسام المنصف أثناء الإباضة. ويُلاحظ استئناف الانقسام المنصف بعد ذروة الهرمون الملوتن قبل الإباضة. يرتبط الانقسام المنصف في البويضة الناضجة بفقدان الغشاء النووي، والتجمع ثنائي التكافؤ للكروماتين، وانفصال الكروموسومات. وينتهي الانقسام المنصف بتحرر الجسم القطبي أثناء الإخصاب. ويُعد وجود تركيز عالٍ من الإستراديول في السائل الجريبي ضروريًا لعملية الانقسام المنصف الطبيعية.

تشكل الخلايا الجرثومية الذكرية في الأنابيب المنوية نتيجة للانقسام المنصف خلايا منوية من الدرجة الأولى، والتي تخضع لعدة مراحل من النضج مماثلة للبويضة الأنثوية. ونتيجة للانقسام المنصف، تتشكل خلايا منوية من الدرجة الثانية، تحتوي على نصف عدد الكروموسومات (23). تنضج الخلايا المنوية من الدرجة الثانية إلى طلائع منوية، ولا تخضع للانقسام بعد ذلك، وتتحول إلى حيوانات منوية. تسمى مجموعة المراحل المتعاقبة من النضج بدورة تكوين الحيوانات المنوية. في البشر، تكتمل هذه الدورة في 74 يومًا ويتحول الحيوان المنوي غير المتمايز إلى حيوان منوي متخصص للغاية، وقادر على الحركة المستقلة، ولديه مجموعة من الإنزيمات اللازمة لاختراق البويضة. يتم توفير الطاقة اللازمة للحركة من خلال عدد من العوامل، بما في ذلك cAMP و Ca2 ⁺ والكاتيكولامينات وعامل حركة البروتين وكاربوكسي ميثيلاز البروتين. الحيوانات المنوية الموجودة في السائل المنوي الطازج غير قادرة على الإخصاب. تكتسب هذه القدرة عند دخولها الجهاز التناسلي الأنثوي، حيث تفقد مستضد الغشاء - يحدث التمكين. بدورها، تفرز خلية البويضة مادةً تُذيب الحويصلات الأكروسومية التي تغطي نواة رأس الحيوان المنوي، حيث يوجد الصندوق الوراثي للأب. يُعتقد أن عملية الإخصاب تحدث في القسم الأمبولي من الأنبوب. يشارك قمع الأنبوب بنشاط في هذه العملية، مُلتصقًا بإحكام بقسم المبيض مع بروز الجريب على سطحه، وكأنه يمتص خلية البويضة. تحت تأثير الإنزيمات التي تفرزها ظهارة قناتي فالوب، تتحرر خلية البويضة من خلايا الإكليل المشع. يكمن جوهر عملية الإخصاب في توحيد واندماج الخلايا التناسلية الأنثوية والذكرية، المنفصلة عن كائنات الجيل الأم، في خلية واحدة جديدة - الزيجوت، الذي لا يُعد خلية فحسب، بل أيضًا كائنًا حيًا من جيل جديد.

يقوم الحيوان المنوي بإدخال مادته النووية إلى البويضة بشكل رئيسي، والتي تتحد مع المادة النووية للبويضة لتكوين نواة زيجوت واحدة.

تتم عملية نضج البويضات وإخصابها من خلال عمليات غدد صماء ومناعية معقدة. ولأسباب أخلاقية، لم تُدرس هذه العمليات لدى البشر بشكل كافٍ. ونستمد معرفتنا بشكل رئيسي من التجارب على الحيوانات، التي تتشابه في الكثير مع هذه العمليات لدى البشر. وبفضل تطوير تقنيات الإنجاب الجديدة في برامج الإخصاب في المختبر، تمت دراسة مراحل نمو الجنين البشري حتى مرحلة الكيسة الأريمية في المختبر. وبفضل هذه الدراسات، تراكمت معلومات قيّمة حول آليات نمو الجنين في مراحله المبكرة، وحركته عبر الأنبوب، وانغراسه في الرحم.

بعد الإخصاب، تتحرك البيضة الملقحة على طول قناة فالوب، وتخضع لعملية نمو معقدة. يحدث الانقسام الأول (مرحلة البلاستوميرين) فقط في اليوم الثاني بعد الإخصاب. أثناء تحركها على طول قناة فالوب، تخضع البيضة الملقحة لانقسام غير متزامن كامل، مما يؤدي إلى تكوين التوتة. في هذا الوقت، يتحرر الجنين من الأغشية المحية والشفافة، وفي مرحلة التوتة، يدخل الجنين الرحم، ممثلاً مجموعة مفكوكة من البلاستوميرين. يُعد المرور عبر قناة فالوب إحدى اللحظات الحاسمة في الحمل. وقد ثبت أن العلاقة بين الجنين الموطن/الجنين المبكر وظهارة قناة فالوب تُنظم بواسطة مسارين: ذاتي الإفراز ونظير الإفراز، مما يوفر للجنين بيئة تُعزز عمليات الإخصاب والنمو الجنيني المبكر. ويُعتقد أن الهرمون المُطلق للغدد التناسلية، الذي يُنتجه كل من جنين ما قبل الانغراس وظهارة قناة فالوب، هو المنظم لهذه العمليات.

تُعبّر ظهارة قناتي فالوب عن هرمون GnRH ومستقبلاته كرسل للحمض النووي الريبوزي (mRNA) والبروتينات. وقد تبيّن أن هذا التعبير يعتمد على الدورة، ويظهر بشكل رئيسي خلال الطور الأصفري من الدورة. بناءً على هذه البيانات، يعتقد فريق من الباحثين أن هرمون GnRH في قناة فالوب يلعب دورًا هامًا في تنظيم المسار الأوتوكرين-الباراكرين في الإخصاب، وتطور الجنين المبكر، وانغراس البويضة، حيث توجد كميات كبيرة من مستقبلات GnRH في ظهارة الرحم خلال فترة النمو الأقصى لـ"نافذة الانغراس".

لقد ثبت أن التعبير عن GnRH و mRNA والبروتين يُلاحظ في الجنين، ويزداد مع تحول التوتة إلى الكيسة الأريمية. يُعتقد أن تفاعل الجنين مع ظهارة قناة فالوب وبطانة الرحم يتم من خلال نظام GnRH، مما يضمن نمو الجنين واستقبال بطانة الرحم. ومرة أخرى، يؤكد العديد من الباحثين على ضرورة النمو المتزامن للجنين وجميع آليات التفاعل. إذا تأخر نقل الجنين لسبب ما، فقد تُظهر الأرومة الغاذية خصائصها الغازية قبل دخول الرحم. في هذه الحالة، يمكن أن يحدث الحمل البوقي. مع الحركة السريعة، يدخل الجنين إلى الرحم، حيث لا يوجد استقبال لبطانة الرحم وقد لا يحدث الانغراس، أو يُحتجز الجنين في الأجزاء السفلية من الرحم، أي في مكان أقل ملاءمة لمزيد من نمو البويضة.

[ 12 ]، [ 13 ]

زرع البويضة

في غضون ٢٤ ساعة من الإخصاب، تبدأ البويضة بالانقسام النشط إلى خلايا. وتبقى في قناة فالوب لمدة ثلاثة أيام تقريبًا. يستمر الزيجوت (البويضة الملقحة) في الانقسام، ويتحرك ببطء عبر قناة فالوب إلى الرحم، حيث يلتصق ببطانة الرحم (الانغراس). يتحول الزيجوت في البداية إلى كتلة من الخلايا، ثم إلى كرة مجوفة من الخلايا، أو ما يُعرف بالكيسة الأريمية (الكيس الجنيني). قبل الانغراس، تنفصل الكيسة الأريمية عن غطائها الواقي. ومع اقتراب الكيسة الأريمية من بطانة الرحم، تُعزز التبادلات الهرمونية التصاقها. قد تعاني بعض النساء من نزيف خفيف أو بقع دموية لبضعة أيام أثناء الانغراس. يزداد سمك بطانة الرحم ويُغلق عنق الرحم بالمخاط.

على مدار ثلاثة أسابيع، تنمو خلايا الكيسة الأريمية لتكوّن مجموعة من الخلايا، مُشكّلةً أولى الخلايا العصبية للجنين. يُسمّى الجنين جنينًا من لحظة الإخصاب وحتى الأسبوع الثامن من الحمل، وبعد ذلك يُسمّى جنينًا حتى الولادة.

لا يمكن أن تتم عملية الانغراس إلا إذا وصل الجنين الذي يدخل الرحم إلى مرحلة الكيسة الأريمية. تتكون الكيسة الأريمية من الجزء الداخلي من الخلايا - الأديم الباطن، الذي يتكون منه الجنين نفسه، والطبقة الخارجية من الخلايا - الأديم المغذي - وهي مقدمة المشيمة. يُعتقد أنه في مرحلة ما قبل الانغراس، تُفرز الكيسة الأريمية عامل ما قبل الانغراس (PIF)، وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، بالإضافة إلى mRNA والبروتين الموجه إلى VEGF، مما يُمكّن الجنين من تكوين الأوعية الدموية بسرعة كبيرة لنجاح عملية تكوين المشيمة، ويهيئ الظروف اللازمة لمزيد من نموه.

لنجاح عملية الانغراس، من الضروري ظهور جميع التغيرات اللازمة في تمايز خلايا بطانة الرحم في بطانة الرحم لظهور "نافذة الانغراس"، والتي تُلاحظ عادةً في اليوم السادس أو السابع بعد الإباضة، وأن تصل الكيسة الأريمية إلى مرحلة معينة من النضج ويتم تنشيط البروتياز، مما يُسهّل تقدم الكيسة الأريمية إلى بطانة الرحم. "تُعد قابلية بطانة الرحم للقبول تتويجًا لمجموعة من التغيرات الزمنية والمكانية في بطانة الرحم، والتي تُنظمها الهرمونات الستيرويدية". يجب أن تكون عمليتا ظهور "نافذة الانغراس" ونضج الكيسة الأريمية متزامنتين. إذا لم يحدث ذلك، فلن يحدث الانغراس أو سينقطع الحمل في مراحله المبكرة.

قبل الانغراس، تُغطى الطبقة الظهارية السطحية لبطانة الرحم بالمخاط، مما يمنع الانغراس المبكر للكيسة الأريمية ويحمي من العدوى، وخاصةً Muc1 - إيبيسيالين، الذي يلعب دورًا حاجزًا في جوانب مختلفة من فسيولوجيا الجهاز التناسلي الأنثوي. مع فتح "نافذة الانغراس"، تُدمر كمية المخاط بواسطة البروتيازات التي ينتجها الجنين.

تتضمن عملية انغراس الكيسة الأريمية في بطانة الرحم مرحلتين: المرحلة الأولى: التصاق بنيتين خلويتين، والمرحلة الثانية: انفصال سدى بطانة الرحم. ويبقى السؤال المهم للغاية: كيف يحدد الجنين موقع الانغراس، الذي يبقى مفتوحًا؟ يمر يومان إلى ثلاثة أيام من لحظة دخول الكيسة الأريمية إلى الرحم حتى بدء الانغراس. يُفترض نظريًا أن الجنين يفرز عوامل/جزيئات قابلة للذوبان تُهيئ بطانة الرحم للانغراس من خلال تأثيرها عليها. يلعب الالتصاق دورًا رئيسيًا في عملية الانغراس، إلا أن هذه العملية، التي تسمح بتماسك كتلتين خلويتين مختلفتين، معقدة للغاية. ويشارك فيها عدد كبير من العوامل. يُعتقد أن الإنترجرينات تلعب دورًا رئيسيًا في الالتصاق وقت الانغراس. يُعدّ بروتين الإنترجرين-01 مهمًا بشكل خاص؛ إذ يزداد تعبيره في وقت الانغراس. ومع ذلك، تفتقر الإنترجرينات نفسها إلى النشاط الأنزيمي، ويجب أن ترتبط بالبروتينات لتوليد إشارة سيتوبلازمية. أظهرت الأبحاث التي أجراها فريق من الباحثين من اليابان أن بروتينات RhoA الصغيرة التي تربط ثلاثي فوسفات الغوانوزين تعمل على تحويل الإنترجرين إلى إنترجرين نشط قادر على المشاركة في التصاق الخلايا.

بالإضافة إلى الإنتغرينات، تشمل جزيئات الالتصاق بروتينات مثل التروفينين، والبستين، والتاستين.

التروفينين هو بروتين غشائي يُعبَّر عنه على سطح ظهارة بطانة الرحم في موقع الانغراس وعلى السطح القمي للأديم الظاهر المغذي للكيسة الأريمية. أما البستين والتوستين فهما بروتينان سيتوبلازميان يُشكِّلان مُركَّبًا لاصقًا نشطًا بالاشتراك مع التروفينين. لا تُشارك هذه الجزيئات في الانغراس فحسب، بل تُساهم أيضًا في مزيد من نمو المشيمة. أما جزيئات المصفوفة خارج الخلوية، الأوستيوكانثين واللامينين، فتُشارك في الالتصاق.

تلعب عوامل النمو المختلفة دورًا بالغ الأهمية. ويولي الباحثون اهتمامًا خاصًا لدور عوامل النمو الشبيهة بالأنسولين والبروتينات المرتبطة بها، وخاصةً IGFBP، في عملية الانغراس. تلعب هذه البروتينات دورًا ليس فقط في عملية الانغراس، ولكن أيضًا في نمذجة التفاعلات الوعائية وتنظيم نمو عضلة الرحم. ووفقًا لباريا وآخرون (2001)، فإن عامل نمو البشرة المرتبط بالهيبارين (HB-EGF)، والذي يتم التعبير عنه في كل من بطانة الرحم والجنين، بالإضافة إلى عامل نمو الخلايا الليفية (FGF) وبروتين مورفوجيني العظام (BMP)، وما إلى ذلك، يلعب دورًا مهمًا في عمليات الانغراس. بعد التصاق النظامين الخلويين لبطانة الرحم والأرومة الغاذية، تبدأ مرحلة غزو الأرومة الغاذية. تفرز خلايا الأرومة الغاذية إنزيمات البروتياز التي تسمح للأرومة الغاذية "بالضغط" على نفسها بين الخلايا في السدى، مما يؤدي إلى تحلل المصفوفة خارج الخلية باستخدام إنزيم ميتالوبروتياز (MMP). عامل النمو الشبيه بالأنسولين الثاني في الغوار هو عامل النمو الأكثر أهمية في الغوار.

عند الانغراس، تُخترق بطانة الرحم بأكملها بالخلايا الكفؤة المناعية، وهي أحد أهم مكونات تفاعل الأرومة الغاذية مع بطانة الرحم. تُشبه العلاقة المناعية بين الجنين والأم أثناء الحمل تلك التي تُلاحظ في تفاعلات الطعم مع المتلقي. كان يُعتقد أن الانغراس في الرحم يُتحكم فيه بطريقة مماثلة، من خلال تعرّف الخلايا التائية على مستضدات الجنين الخيفية التي تُعبّر عنها المشيمة. ومع ذلك، أظهرت الدراسات الحديثة أن الانغراس قد ينطوي على مسار تعرّف خيفي جديد يعتمد على الخلايا القاتلة الطبيعية بدلاً من الخلايا التائية. لا تُعبّر الأرومة الغاذية عن مستضدات HLAI أو مستضدات الفئة الثانية، ولكنها تُعبّر عن مستضد HLA-G متعدد الأشكال. يعمل هذا المستضد المشتق من الأب كجزيء التصاق لمستضدات CD8 لكريات الدم البيضاء الحبيبية الكبيرة، والتي تزداد أعدادها في بطانة الرحم في مرحلة منتصف اللوتين. هذه الخلايا القاتلة الطبيعية مع علامات CD3- CD8+ CD56+ تكون أكثر خمولًا وظيفيًا في إنتاج السيتوكينات المرتبطة بـ Th1 مثل TNFcc و IFN-y مقارنةً بكريات الدم البيضاء الحبيبية الساقطة CD8- CD56+. بالإضافة إلى ذلك، يعبر الغاذية عن مستقبلات ذات قدرة ارتباط منخفضة (ألفة) للسيتوكينات TNFa و IFN-y و GM-CSF. ونتيجة لذلك، ستكون هناك استجابة سائدة لمستضدات الجنين الناتجة عن الاستجابة من خلال Th2، أي سيكون هناك إنتاج سائد للسيتوكينات غير المؤيدة للالتهابات، ولكن على العكس من ذلك، السيتوكينات التنظيمية (il-4 و il-10 و il-13، إلخ). يعزز التوازن الطبيعي بين Th1 و Th2 غزوًا أكثر نجاحًا للغاذية. يحد الإنتاج المفرط للسيتوكينات المؤيدة للالتهابات من غزو الغاذية ويؤخر النمو الطبيعي للمشيمة، مما يؤدي إلى انخفاض إنتاج الهرمونات والبروتينات. بالإضافة إلى ذلك، تعمل السيتوكينات التائية على تعزيز نشاط كيناز البروثرومبين وتنشيط آليات التخثر، مما يتسبب في حدوث الجلطات وانفصال الخلايا الغاذية.

بالإضافة إلى ذلك، تتأثر الحالة المثبطة للمناعة بجزيئات ينتجها الجنين والسلى - الفيتوين والسبيرمين. هذه الجزيئات تثبط إنتاج عامل نخر الورم. يُثبط التعبير الجيني لـ HU-G على خلايا الأرومة الغاذية مستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية، وبالتالي يُقلل من العدوان المناعي ضد الأرومة الغاذية الغازية.

تنتج الخلايا الجذعية الساقطة والخلايا القاتلة الطبيعية السيتوكينات GM-CSF، وCSF-1، وaINF، وTGFbeta، وهي ضرورية لنمو وتطور الخلايا الغاذية، والتكاثر والتمايز.

نتيجةً لنمو وتطور الأرومة الغاذية، يزداد إنتاج الهرمونات. يُعدّ البروجسترون مهمًا بشكل خاص للعلاقات المناعية. يُحفّز البروجسترون موضعيًا إنتاج بروتينات المشيمة، وخاصةً بروتين TJ6، ويرتبط بالكريات البيضاء المشيمية CD56+16+، مما يُسبب موتها الخلوي الطبيعي.

استجابةً لنمو الأرومة الغاذية وغزو الرحم للشرايين الحلزونية، تُنتج الأم أجسامًا مضادة (مانعة)، ذات وظيفة مناعية تُعيق الاستجابة المناعية المحلية. تُصبح المشيمة عضوًا يتمتع بميزة مناعية. في الحمل الطبيعي، يتوطد هذا التوازن المناعي بحلول الأسبوع العاشر إلى الثاني عشر من الحمل.

الحمل والهرمونات

مُوَجِّهَةُ الغُدَدِ التَّنَاسُلِيَّةِ المَشيمائِيَّةِ البَشَرِيَّةِ هُرمونٌ يَظهَرُ فِي دَمِ الأُمِّ مُنْذُ حَالَةِ الإِخْصابِ. تُنتِجُهُ خَلايا الْمَشِيمَةِ. يُكتَشَفُ بِهِ عن طَريقَةِ تَفْحُّلِ الحَمْلِ، ولكِنْ يَكُونُ مُسْتَوَى هُوَ مُرْتَفِعًا بِحَدٍّ لا يَتَسَنَّى كَشْفُهُ إِلاَّ بَعْدَ 3-4 أَسَابِيعٍ مِنَ الْيَوْمِ الأَوَّلِ مِنْ أَوَّلِ دَورةٍ حِيضِيَّةٍ أَخِيرَة.

وتسمى مراحل تطور الحمل بالثلثات، أو فترات مدتها ثلاثة أشهر، بسبب التغيرات الكبيرة التي تحدث خلال كل مرحلة.