التفاعلات العصبية الروماتيزمية العصبية الكامنة وراء العمليات التعويضية في إصابات الجلد

من المعروف أن الجلد عضو متعدد الوظائف، يؤدي وظائف تنفسية، وتغذوية، وتنظيمية، وطردية، وإخراجية، وحماية حاجز، وتكوينية للفيتامينات، وغيرها. يُعد الجلد عضوًا مناعيًا وحسيًا، بفضل احتوائه على عدد كبير من النهايات العصبية، والمستقبلات العصبية، والخلايا والأجسام الحساسة المتخصصة. كما يحتوي الجلد على مناطق ونقاط نشطة بيولوجيًا، تُحدث الاتصال بين الجلد والجهاز العصبي والأعضاء الداخلية. تضمن التفاعلات الكيميائية الحيوية التي تحدث فيه عملية أيض مستمرة، تتكون من عمليات متوازنة من تخليق وتحلل (أكسدة) ركائز مختلفة، بما في ذلك ركائز محددة، ضرورية للحفاظ على بنية خلايا الجلد ووظيفتها. تحدث فيه تحولات كيميائية مرتبطة بالعمليات الأيضية للأعضاء الأخرى، بالإضافة إلى عمليات خاصة به: تكوين الكيراتين، والكولاجين، والإيلاستين، والجليكوز أمينوغليكان. الميلانين، الزهم، العرق، الخ. من خلال شبكة الأوعية الدموية الجلدية، يرتبط التمثيل الغذائي للجلد مع التمثيل الغذائي للجسم كله.

يُعد النشاط الوظيفي للعناصر الخلوية في أي عضو، وخاصةً الجلد، أساس النشاط الحيوي الطبيعي للكائن الحي ككل. تنقسم الخلية وتعمل باستخدام نواتج أيضية ينقلها الدم وتنتجها الخلايا المجاورة. بإنتاج مركباتها الخاصة، وإطلاقها في الدم، أو عرضها على سطح غشاء الخلية، تتواصل الخلية مع بيئتها، وتنظم التفاعلات بين الخلايا التي تُحدد إلى حد كبير طبيعة التكاثر والتمايز، كما تنقل معلوماتها الخاصة إلى جميع الهياكل التنظيمية في الجسم. تعتمد سرعة واتجاه التفاعلات الكيميائية الحيوية على وجود ونشاط الإنزيمات، ومنشطاتها ومثبطاتها، وكمية المواد الركيزة، ومستوى النواتج النهائية، والعوامل المساعدة. وبناءً على ذلك، يؤدي أي تغيير في بنية هذه الخلايا إلى تغييرات معينة في العضو والكائن الحي ككل، وإلى تطور حالة مرضية معينة. تُنظم التفاعلات الكيميائية الحيوية في الجلد في عمليات كيميائية حيوية مترابطة عضويًا، وفقًا للخلفية التنظيمية التي تتأثر بها خلية معينة، أو مجموعة خلايا، أو منطقة نسيجية، أو العضو بأكمله.

من المعروف أن التنظيم العصبي الهرموني لوظائف الجسم يتم من خلال جزيئات مستقبلات قابلة للذوبان في الماء - هرمونات، ومواد نشطة بيولوجيًا (وسطاء، سيجوكينات، أكسيد النيتريك، ببتيدات دقيقة) تفرزها خلايا العضو المفرز وتستقبلها خلايا العضو المستهدف. تؤثر هذه الجزيئات التنظيمية نفسها على النمو وتجديد الخلايا.

تتمثل الخلفية التنظيمية، في المقام الأول، في تركيز الجزيئات التنظيمية: الوسطاء، والهرمونات، والسيتوكينات، والتي يخضع إنتاجها لرقابة صارمة من الجهاز العصبي المركزي. ويعمل هذا الجهاز انطلاقًا من احتياجات الجسم، مع مراعاة قدراته الوظيفية، والأهم من ذلك، قدراته التكيفية. تؤثر المواد النشطة بيولوجيًا والهرمونات على عملية الأيض داخل الخلايا من خلال نظام من الوسطاء الثانويين، ونتيجةً لتأثيرها المباشر على الجهاز الجيني للخلايا.

تنظيم العمليات الليفية البلاستيكية

الجلد، كونه عضوًا سطحيًا، غالبًا ما يكون عرضة للإصابة. وبالتالي، يتضح أن تلف الجلد يُسبب سلسلة من التفاعلات العصبية الهرمونية العامة والموضعية في الجسم، والغرض منها هو استعادة توازن الجسم. يلعب الجهاز العصبي دورًا مباشرًا في تطور التهاب الجلد استجابةً للإصابة. تعتمد شدة وطبيعة ومدته ونتيجته النهائية على حالته، حيث تتمتع الخلايا المتوسطة بحساسية عالية للببتيدات العصبية - وهي بروتينات غير متجانسة تلعب دور مُعدّلات عصبية وهرمونات عصبية. تُنظم هذه البروتينات التفاعلات الخلوية، والتي من خلالها يُمكنها إضعاف الالتهاب أو تقويته. يُعدّ بيتا إندورفين والمادة P من بين العوامل التي تُعدّل بشكل كبير تفاعلات النسيج الضام في الالتهاب الحاد. تتمتع بيتا إندورفين بتأثير مضاد للالتهابات، بينما تُعزز المادة P الالتهاب.

دور الجهاز العصبي. التوتر، هرمونات التوتر

أي إصابة جلدية تُعدّ ضغطًا على الجسم، وله مظاهر موضعية وعامة. وحسب قدرة الجسم على التكيف، تتبع ردود الفعل الموضعية والعامة الناتجة عن الضغط مسارًا أو آخر. وقد ثبت أن الضغط يُسبب إطلاق مواد نشطة بيولوجيًا من منطقة ما تحت المهاد، والغدة النخامية، والغدد الكظرية، والجهاز العصبي الودي. ومن أهم هرمونات الضغط هرمون الكورتيكوتروبين (CRH)، الذي يُحفز إفراز هرمون قشر الكظر في الغدة النخامية والكورتيزول. بالإضافة إلى ذلك، تُطلق هرمونات الجهاز العصبي الودي، تحت تأثيره، من العقد العصبية والنهايات العصبية. ومن المعروف أن خلايا الجلد تحتوي على مستقبلات على سطحها لجميع الهرمونات التي تُنتج في نظام ما تحت المهاد-الغدة النخامية-الكظرية.

وبالتالي، يعزز CRH رد الفعل الالتهابي للجلد، مما يسبب إزالة حبيبات الخلايا البدينة وإطلاق الهيستامين (تظهر الحكة والتورم والاحمرار).

يعمل ACTH بالاشتراك مع هرمون تحفيز الخلايا الصباغية (MSH) على تنشيط عملية تكوين الميلانين في الجلد ويكون لهما تأثير مثبط للمناعة.

بسبب عمل الجلوكوكورتيكويدات، يحدث انخفاض في التليف، وتخليق حمض الهيالورونيك، واضطراب في التئام الجروح.

أثناء التوتر، يرتفع تركيز هرمونات الأندروجين في الدم. ويؤدي تشنج الأوعية الجلدية في المناطق التي تحتوي على عدد كبير من مستقبلات التستوستيرون إلى تفاقم تفاعل الأنسجة الموضعي، والذي قد يؤدي، حتى مع حدوث صدمة أو التهاب بسيط في الجلد، إلى التهاب مزمن وظهور ندوب الجدرة. وتشمل هذه المناطق: حزام الكتف، ومنطقة القص. وبدرجة أقل، جلد الرقبة والوجه.

تُنتج خلايا الجلد أيضًا عددًا من الهرمونات، وخاصةً الخلايا الكيراتينية والخلايا الصباغية التي تُفرز هرمون CRH. تُنتج الخلايا الكيراتينية والخلايا الصباغية وخلايا لانغرهانس هرمون ACTH وMSH والهرمونات الجنسية والكاتيكولامينات والإندورفينات والإينكيفالينات، وغيرها. ونظرًا لإطلاقها في السائل بين الخلايا أثناء إصابات الجلد، فإن تأثيرها ليس موضعيًا فحسب، بل عام أيضًا.

تُمكّن هرمونات التوتر الجلد من الاستجابة بسرعة للمواقف العصيبة. يؤدي التوتر قصير المدى إلى زيادة استجابة الجلد المناعية، بينما يُحدث التوتر طويل المدى (الالتهاب المزمن) تأثيرًا معاكسًا على الجلد. كما يُسبب إصابات الجلد، والتقشير الجراحي، والتقشير العميق، والعلاج بالميزوثيرابي، حالة من التوتر في الجسم. يتفاقم التوتر الموضعي الناتج عن إصابات الجلد إذا كان الجسم في حالة توتر مزمن. تُسبب السيتوكينات، والببتيدات العصبية، والبروستاجلاندينات المُفرزة في الجلد أثناء التوتر الموضعي رد فعل التهابي في الجلد، وتنشيط الخلايا الكيراتينية، والخلايا الصباغية، والأرومات الليفية.

من الضروري تذكر أن الإجراءات والعمليات الجراحية التي تُجرى في ظل ضغوط نفسية مزمنة، وانخفاض في التفاعل، قد تُسبب ظهور تآكلات طويلة الأمد، وتآكل في أسطح الجروح، والتي قد يصاحبها نخر في الأنسجة المجاورة وندبات مرضية. وبالمثل، فإن علاج الندبات الفسيولوجية بالتقشير الجراحي للجلد في ظل الضغوط النفسية قد يُفاقم من شفاء الأسطح التآكلية بعد الطحن، مما يُؤدي إلى تكوّن ندوب مرضية.

بالإضافة إلى الآليات المركزية التي تُسبب ظهور هرمونات التوتر في الدم وفي منطقة التوتر الموضعية، هناك أيضًا عوامل موضعية تُحفز سلسلة من التفاعلات التكيفية استجابةً للصدمة. وتشمل هذه العوامل الجذور الحرة، والأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة، والببتيدات الدقيقة، وغيرها من الجزيئات النشطة بيولوجيًا التي تظهر بكميات كبيرة عند تعرض الجلد لعوامل ميكانيكية أو إشعاعية أو كيميائية.

من المعروف أن تركيب الفوسفوليبيدات في أغشية الخلايا يتضمن أحماضًا دهنية متعددة غير مشبعة، وهي مواد أولية للبروستاجلاندينات والليوكوترينات. عند تلف غشاء الخلية، تصبح هذه الأحماض مواد بناء لتخليق الليكوترينات والبروستاجلاندينات في الخلايا البلعمية وخلايا أخرى في الجهاز المناعي، مما يُعزز التفاعل الالتهابي.

الجذور الحرة هي جزيئات عدوانية (جذر أنيون فائق الأكسجين، جذر هيدروكسيل، أكسيد النيتريك، إلخ) تظهر باستمرار في الجلد طوال حياة الجسم، وتتشكل أيضًا أثناء العمليات الالتهابية، والتفاعلات المناعية، وعلى خلفية الصدمات. عندما تتشكل جذور حرة أكثر مما يستطيع نظام مضادات الأكسدة الطبيعي تحييده، تحدث حالة تُسمى الإجهاد التأكسدي في الجسم. في المراحل المبكرة من الإجهاد التأكسدي، يكون الهدف الرئيسي للجذور الحرة هو الأحماض الأمينية التي تحتوي على مجموعات سهلة التأكسد (السيستين، السيرين، التيروزين، الغلوتامات). مع المزيد من تراكم أشكال الأكسجين النشط، يحدث بيروكسيد دهني لأغشية الخلايا، واضطراب في نفاذيتها، وتلف في الجهاز الجيني، وموت الخلايا المبرمج المبكر. وبالتالي، يُفاقم الإجهاد التأكسدي تلف أنسجة الجلد.

إعادة تنظيم النسيج الحبيبي لعيب جلدي ونمو الندبة عملية معقدة تعتمد على مساحة الآفة وموقعها وعمقها، وحالة الجهاز المناعي والغدد الصماء، ودرجة التفاعل الالتهابي والعدوى المصاحبة، والتوازن بين تكوين الكولاجين وتحلله، والعديد من العوامل الأخرى، التي لا تُعرف جميعها اليوم. مع ضعف التنظيم العصبي، ينخفض النشاط التكاثري والتركيبي والوظيفي لخلايا البشرة والكريات البيضاء وخلايا النسيج الضام. ونتيجة لذلك، تتعطل خصائص الكريات البيضاء التواصلية والقاتلة للبكتيريا والبلعمة. تُفرز الخلايا الكيراتينية والبلعميات والأرومات الليفية موادًا نشطة بيولوجيًا وعوامل نمو أقل. يتم تعطيل تمايز الخلايا الليفية، وما إلى ذلك. وبالتالي، يتم تشويه رد الفعل الالتهابي الفسيولوجي، وتتكثف ردود الفعل البديلة، ويتعمق تركيز التدمير، مما يؤدي إلى إطالة الالتهاب الكافي، وانتقاله إلى التهاب غير كافٍ (مطول)، ونتيجة لهذه التغييرات، يكون ظهور ندوب مرضية ممكنًا.

دور الجهاز الصمّاوي

بالإضافة إلى تنظيم الجهاز العصبي، للخلفية الهرمونية تأثير كبير على الجلد. فمظهر الجلد، وعمليات الأيض، والنشاط التكاثري والتركيبي للعناصر الخلوية، وحالة الأوعية الدموية ونشاطها الوظيفي، وعمليات التليف، كلها تعتمد على حالة الغدد الصماء لدى الشخص. وبدوره، يعتمد إنتاج الهرمونات على حالة الجهاز العصبي، ومستوى الإندورفينات المُفرزة، والوسطاء، وتركيب العناصر الدقيقة في الدم. يُعد الزنك أحد العناصر الأساسية لسير عمل جهاز الغدد الصماء بشكل طبيعي. وتعتمد هرمونات حيوية مثل الأنسولين، والكورتيكوتروبين، والسوماتوتروبين، والغونادوتروبين على الزنك.

يؤثر النشاط الوظيفي للغدة النخامية، والغدة الدرقية، والغدد الجنسية، والغدد الكظرية بشكل مباشر على تكوّن الأنسجة الليفية، والذي يتم تنظيمه بشكل عام من خلال آليات عصبية هرمونية بمساعدة عدد من الهرمونات. تتأثر حالة النسيج الضام، والنشاط التكاثري والتركيبي لخلايا الجلد بجميع الهرمونات الكلاسيكية، مثل الكورتيزول، والهرمون الموجه لقشر الكظر، والأنسولين، والسوماتروبين، وهرمونات الغدة الدرقية، والإستروجين، والتستوستيرون.

تُثبِّط الكورتيكوستيرويدات وهرمون قشر الكظر في الغدة النخامية النشاط الانقسامي للخلايا الليفية، ولكنها تُسرِّع تمايزها. تُعزِّز القشرانيات المعدنية التفاعل الالتهابي، وتُحفِّز نمو جميع عناصر النسيج الضام، وتُسرِّع التكوُّن الظهاري.

يُعزز هرمون الغدة النخامية تكاثر الخلايا، وتكوين الكولاجين، وتكوين النسيج الحبيبي. تُحفز هرمونات الغدة الدرقية عملية أيض خلايا النسيج الضام وتكاثرها، ونمو النسيج الحبيبي، وتكوين الكولاجين، والتئام الجروح. يُبطئ نقص هرمون الإستروجين عمليات الإصلاح، بينما تُنشط الأندروجينات نشاط الخلايا الليفية.

نظرًا لارتفاع مستويات هرمونات الأندروجين لدى معظم مرضى حب الشباب الجدري، ينبغي إيلاء اهتمام خاص لوجود علامات سريرية أخرى لفرط الأندروجين خلال الاستشارة الأولية. يجب تحديد مستويات الهرمونات الجنسية في الدم لدى هؤلاء المرضى. في حال اكتشاف أي خلل، ينبغي إشراك أطباء من التخصصات ذات الصلة في العلاج: أطباء الغدد الصماء، وأطباء أمراض النساء، وغيرهم. من الضروري تذكر أن متلازمة فرط الأندروجين الفسيولوجية تحدث في فترة ما بعد البلوغ: لدى النساء في فترة ما بعد الولادة بسبب ارتفاع مستويات الهرمون الملوتن، وفي فترة ما بعد انقطاع الطمث.

بالإضافة إلى الهرمونات التقليدية التي تؤثر على نمو الخلايا، يُنظّم تجديد الخلايا وفرط تنسجها عوامل نمو بولي ببتيدية خلوية المنشأ من أنواع متعددة، تُسمى أيضًا السيتوكينات: عوامل نمو البشرة، وعامل نمو الصفائح الدموية، وعامل نمو الخلايا الليفية، وعوامل نمو شبيهة بالأنسولين، وعامل نمو الأعصاب، وعامل النمو المُحوّل. ترتبط هذه العوامل بمستقبلات معينة على سطح الخلية، ناقلةً بذلك معلومات حول آليات انقسام الخلايا وتمايزها. كما يتم التفاعل بين الخلايا من خلالها. كما تلعب "باراهرمونات" الببتيدية التي تفرزها خلايا ما يُسمى بجهاز الغدد الصماء المنتشر (APUD) دورًا هامًا. تنتشر هذه الهرمونات في العديد من الأعضاء والأنسجة (الجهاز العصبي المركزي، وظهارة الجهاز الهضمي، والجهاز التنفسي).

عوامل النمو

عوامل النمو هي بروتينات نشطة بيولوجيًا عالية التخصص، تُعرف اليوم بأنها وسطاء فعّالون للعديد من العمليات البيولوجية التي تحدث في الجسم. ترتبط عوامل النمو بمستقبلات محددة على غشاء الخلية، وتنقل إشارة إلى الخلية، وتساهم في آليات انقسام الخلايا وتمايزها.

1. عامل نمو البشرة (EGF). يُحفّز انقسام وهجرة الخلايا الظهارية أثناء التئام الجروح، وتكوين ظهارة الجروح، ويُنظّم تجددها، ويُثبّط التمايز وموت الخلايا المبرمج. يلعب دورًا رئيسيًا في عمليات تجديد البشرة. تُصنّعه الخلايا البلعمية، والأرومات الليفية، والخلايا الكيراتينية.
2. عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF). ينتمي إلى نفس العائلة، وتُنتجه الخلايا الكيراتينية والبلعميات والأرومات الليفية. يُنتج بثلاثة أنواع، وهو مُنشِّط قوي للخلايا البطانية. يدعم تكوين الأوعية الدموية أثناء إصلاح الأنسجة.
3. عامل النمو المحول - ألفا (TGF-a). وهو بولي ببتيد، مرتبط أيضًا بعامل نمو البشرة، يُحفز نمو الأوعية الدموية. وقد أظهرت دراسات حديثة أن هذا العامل يُصنع في مزرعة للخلايا الكيراتينية البشرية الطبيعية. كما يُصنع في الخلايا السرطانية، وخلال مراحل نمو الجنين المبكرة، وفي المزرعة الأولية للخلايا الكيراتينية البشرية. ويُعتبر عامل نمو جنيني.
4. عوامل شبيهة بالأنسولين (IGFs) هي بولي ببتيدات متماثلة مع البروإنسولين. تُعزز هذه العوامل إنتاج عناصر المصفوفة خارج الخلية، وبالتالي تلعب دورًا حيويًا في نمو الأنسجة وتطورها وإصلاحها بشكل طبيعي.
5. عوامل نمو الخلايا الليفية (FGF). تنتمي هذه العوامل إلى عائلة الببتيدات الأحادية، وهي أيضًا عاملٌ في تكوين الأوعية الدموية الجديدة. تُسبب هجرة الخلايا الظهارية وتُسرّع التئام الجروح. تعمل هذه العوامل بالتعاون مع مركبات كبريتات الهيبارين والبروتيوغليكان، مُعدّلةً هجرة الخلايا، وتكوين الأوعية الدموية، والتكامل الظهاري المتوسطي. تُحفّز FGF تكاثر الخلايا البطانية والأرومات الليفية، وتلعب دورًا هامًا في تحفيز تكوين أوعية دموية جديدة، وتُحفّز إنتاج المصفوفة خارج الخلية. كما تُحفّز إنتاج البروتياز والانجذاب الكيميائي ليس فقط للخلايا الليفية، بل أيضًا للخلايا الكيراتينية. تُصنّع هذه العوامل بواسطة الخلايا الكيراتينية والأرومات الليفية والبلعميات والصفيحات.
6. عائلة عوامل النمو المشتقة من الصفائح الدموية (PDGF). لا تُنتجها الصفائح الدموية فحسب، بل تُنتجها أيضًا الخلايا البلعمية والأرومات الليفية والخلايا البطانية. وهي مُولدات قوية للخلايا المتوسطة، وعامل جذب كيميائي مهم. تُنشط هذه العوامل تكاثر الخلايا الدبقية، وخلايا العضلات الملساء، والأرومات الليفية، وتلعب دورًا رئيسيًا في تحفيز التئام الجروح. من محفزات تكوينها: الثرومبين، وعامل نمو الورم، ونقص الأكسجين. يوفر عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF) الجذب الكيميائي للخلايا الليفية، والبلعميات، وخلايا العضلات الملساء، ويحفز عددًا من العمليات المُشاركة في التئام الجروح، ويحفز إنتاج سايتوكينات الجروح المختلفة، ويزيد من تكوين الكولاجين.
7. عامل النمو المحول - بيتا (TGF-beta). يُمثل مجموعة من جزيئات الإشارة البروتينية، بما في ذلك المثبطات والمحفزات وعامل تكوين العظام. يُحفز تخليق مصفوفة النسيج الضام وتكوين النسيج الندبي. تُنتجه أنواع عديدة من الخلايا، وخاصةً الخلايا الليفية والخلايا البطانية والصفائح الدموية وأنسجة العظام. يُحفز هجرة الخلايا الليفية والوحيدات، وتكوين النسيج الحبيبي، وتكوين ألياف الكولاجين، وتخليق الفيبرونيكتين، وتكاثر الخلايا، وتمايزها، وإنتاج المصفوفة خارج الخلية. يُنشط البلازمين عامل النمو المحول - بيتا الكامن. أثبتت دراسات ليفينغستون فان دي ووتر أنه عند إدخال العامل المُنشط في الجلد السليم، تتكون ندبة؛ وعند إضافته إلى مزرعة الخلايا الليفية، يزداد تخليق الكولاجين والبروتيوغليكان والفيبرونيكتين؛ وعند تطعيمه في هلام الكولاجين، يحدث انكماشه. يُعتقد أن TGF-beta يعمل على تعديل النشاط الوظيفي للخلايا الليفية في الندبات المرضية.
8. بولي إرجين أو عامل نمو الورم - بيتا. يشير إلى مثبطات غير نوعية. إلى جانب محفزات نمو الخلايا (عوامل النمو)، تلعب مثبطات النمو دورًا هامًا في عمليات التجديد والتضخم، ومن بينها البروستاجلاندينات والنيوكليوتيدات الحلقية والشالونات ذات الأهمية الخاصة. يثبط بولي إرجين تكاثر الخلايا الظهارية والوسيطة والمكونة للدم، ولكنه يزيد من نشاطها التركيبي. ونتيجة لذلك، يزداد تخليق بروتينات المصفوفة خارج الخلية بواسطة الخلايا الليفية - الكولاجين، والفيبرونيكتين، وبروتينات التصاق الخلايا، والتي يُعد وجودها شرطًا أساسيًا لإصلاح مناطق الجروح. وبالتالي، يُعد بولي إرجين عاملًا مهمًا في تنظيم استعادة سلامة الأنسجة.

يترتب على ما سبق أنه استجابةً للصدمة، تتطور أحداث دراماتيكية غير مرئية للعين في جميع أنحاء الجسم، وخاصةً في الجلد، والغرض منها هو الحفاظ على توازن الجهاز العصبي المركزي عن طريق سد الخلل. يصل رد فعل الألم من الجلد عبر المسارات الواردة إلى الجهاز العصبي المركزي، ثم تنتقل الإشارات، من خلال مجموعة من المواد النشطة بيولوجيًا والنواقل العصبية، إلى هياكل جذع الدماغ والغدة النخامية والغدد الصماء، وعبر السائل المحيط بالجسم، بواسطة الهرمونات والسيتوكينات والوسطاء، إلى موقع الإصابة. يُعد رد الفعل الوعائي الفوري للصدمة، على شكل تشنج قصير الأمد وتوسع وعائي لاحق، مثالًا واضحًا على العلاقة بين آليات التكيف المركزية والإصابة. وبالتالي، ترتبط ردود الفعل الموضعية في سلسلة واحدة بالعمليات العصبية الهرمونية العامة في الجسم، والتي تهدف إلى القضاء على عواقب إصابة الجلد.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]