أدوية النقرس

الهدف الأساسي من العلاج الدوائي لمرض النقرس هو هدفان. أولاً، يجب كبح النوبة الالتهابية الحادة بسرعة وأمان. ثانياً، يجب الحفاظ على مستويات حمض اليوريك أقل من المستويات المستهدفة على المدى الطويل لإذابة البلورات وإيقاف النوبات. تُسمى هذه الاستراتيجية "العلاج حسب الهدف". بالنسبة لمعظم المرضى، يكون المستوى المستهدف أقل من 6 ملغ/ديسيلتر. أما بالنسبة للمرضى الذين يعانون من آفات توفيّة وانتكاسات متكررة، فمن المنطقي استهداف مستويات أقل من 5 ملغ/ديسيلتر. هذه ليست قائمة أمنيات، بل هدف استراتيجي يقلل من خطر حدوث نوبات أخرى وتلف المفاصل. [1]

لا يُوصف العلاج طويل الأمد لخفض حمض اليوريك للجميع، بل لدواعي واضحة. تشمل دواعي الاستعمال ذات الأولوية: التوف، والنوبات المتكررة، وتلف المفاصل المؤكد شعاعيًا، وأمراض الكلى المزمنة المتوسطة إلى الشديدة المصاحبة. الخيار الأول لمعظم المرضى هو ألوبيورينول، بجرعات مُعايرة إلى المستوى المستهدف، بما في ذلك مرضى الكلى المزمن. [2]

من المهم فهم حدود النظام الغذائي. نادرًا ما يكفي النظام الغذائي وحده للحفاظ على مستويات حمض اليوريك عند المستويات المستهدفة. لذلك، غالبًا ما تكون هناك حاجة إلى أدوية خافضة لحمض اليوريك على المدى الطويل. وهذا منصوص عليه صراحةً في الإرشادات الحديثة. [3]

أخيرًا، عند بدء العلاج الخافض لحمض اليوريك، تكون النوبات المُستحثة حتمية تقريبًا. هذا رد فعل طبيعي لـ"تأرجح" البلورات. للمساعدة في إدارة هذه الفترة بهدوء، تُوصف أدوية وقائية مضادة للالتهابات منخفضة الجرعة لمدة 3-6 أشهر، أو لفترة أطول إذا لزم الأمر. [4]

تخفيف نوبة النقرس الحادة

في الساعات الأولى، يُعدّ التأثير السريع المضاد للالتهابات أمرًا بالغ الأهمية. تتوفر ثلاثة خيارات فعّالة: مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، وجرعة منخفضة من الكولشيسين، والجلوكوكورتيكوستيرويدات. يعتمد الاختيار على موانع الاستعمال، ومرحلة مرض الكلى المزمن، والأدوية المصاحبة، وعدد المفاصل المصابة. في التهاب المفاصل الأحادي، غالبًا ما تُوفّر الجلوكوكورتيكوستيرويدات داخل المفصل أسرع تأثير. [5]

يُعدّ الكولشيسين فعالاً بجرعات منخفضة عند البدء بتناوله خلال أول 24-36 ساعة. أما النظام العلاجي الحديث التقليدي، فهو جرعة تحميل، تليها جرعة صغيرة أخرى بعد ساعة، تليها دورة صيانة قصيرة من جرعة إلى جرعتين يوميًا لعدة أيام. لا تُستخدم الجرعات العالية "القديمة" بسبب سميتها. [6]

تُخفف مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) الألم والتورم، ولكنها تتطلب حماية المعدة ومراعاة مخاطرها على الكلى والقلب. عمليًا، تُستخدم جرعات قياسية من مضادات الالتهاب لمدة 5-7 أيام، يليها تخفيض سريع. [7]

تُعدّ الجلوكوكورتيكوستيرويدات الجهازية مناسبةً عند وجود موانع استخدام أخرى وفي حالات التهاب المفاصل المتعدد. وغالبًا ما تُستخدم دورة قصيرة مع تناقص تدريجي للجرعة، أو حقنة واحدة داخل المفصل في حالة الآفات المعزولة. [8]

الجدول 1. تخفيف نوبة النقرس: إرشادات الجرعة

فصل	الأدوية والأنظمة النموذجية	النقاط الرئيسية
الكولشيسين	1.2 ملغ مرة واحدة، بعد ساعة 0.6 ملغ، ثم 0.6 ملغ 1-2 مرات في اليوم لمدة 2-3 أيام	ابدأ مبكرًا قدر الإمكان. عدّل العلاج في حال وجود أمراض الكلى المزمنة. راقب التفاعلات مع مثبطات CYP3A4 وP-gp. [9]
الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية	على سبيل المثال، نابروكسين 500 ملغ مرتين يوميًا، إندوميثاسين 50 ملغ 3 مرات يوميًا، إيتوريكوكسيب 120 ملغ مرة واحدة يوميًا، مدة الدورة 3-7 أيام	ضع في اعتبارك خطر الإصابة بأمراض المعدة والكلى والقلب. أضف مثبط مضخة البروتون إذا كان هناك خطر الإصابة باعتلال المعدة. [10]
الجلوكوكورتيكوستيرويدات	بريدنيزولون عن طريق الفم في دورة قصيرة أو تريامسينولون داخل المفصل لعلاج التهاب المفاصل الأحادي	يفضل استخدامه في حالات موانع استخدام الكولشيسين والأدوية غير الستيرويدية، وكذلك في حالات التهاب المفاصل المتعدد. [11]
مثبطات الإنترلوكين 1	كاناكينوماب لعلاج النوبات المتكررة عندما لا تكون العلاجات القياسية مناسبة	موعد متخصص للمؤشرات الصارمة. [12]

الوقاية من النوبات عند بدء العلاج الخافض لحمض اليوريك

لتجنب الانتكاس وسلسلة من النوبات المؤلمة بعد بدء استخدام أدوية خفض حمض اليوريك، يُنصح بالوقاية بجرعات منخفضة من الأدوية المضادة للالتهابات. الخيار الأكثر دراسة هو الكولشيسين بجرعة يومية منخفضة لمدة 3-6 أشهر، وأحيانًا لفترة أطول، حتى تنخفض مستويات حمض اليوريك باستمرار عن المستوى المستهدف. البديل هو جرعات منخفضة من الأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات أو جرعات منخفضة من الجلوكوكورتيكوستيرويدات الفموية في حال وجود موانع لاستخدام الكولشيسين. [13]

يتم اختيار الجرعات بشكل فردي، مع مراعاة معدل الترشيح الكبيبي وتفاعلات الأدوية. لا ينبغي استخدام الكولشيسين مع مثبطات CYP3A4 وP-gp القوية لدى المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي أو كبدي، وذلك بسبب خطر حدوث تفاعلات سامة تهدد الحياة. [14]

يجب أن يفهم المريض أن العلاج الوقائي هو جسر مؤقت خلال فترة "الاضطراب" في الأشهر القليلة الأولى. لا ينبغي إيقاف العلاج الخافض لحمض اليوريك بسبب نوبة. يجب علاج النوبة بشكل منفصل، ويجب الاستمرار في تحديد الجرعة المستهدفة. [15]

تُراقَب مستويات حمض اليوريك شهريًا خلال مرحلة المعايرة، وسنويًا على الأقل بعد الوصول إلى الهدف. يُحسِّن هذا الالتزام ويسمح بتعديل النظام العلاجي في الوقت المناسب. [16]

الجدول 2. الوقاية من النوبات عند بدء العلاج الخافض لحمض اليوريك

خيار	الجرعات النموذجية	متى تختار
الكولشيسين	0.5-0.6 ملغ 1-2 مرات يوميًا لمدة 3-6 أشهر	خيار أساسي مع الحفاظ على وظائف الكلى وعدم وجود تفاعلات خطيرة. [17]
الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية	جرعة منخفضة من نابروكسين مع حماية المعدة	في حالة عدم تحمل الكولشيسين وانخفاض خطر الإصابة بأمراض القلب والكلى. [18]
جرعة منخفضة من الجلوكوكورتيكوستيرويد الفموي	فردية وقصيرة المدى	إذا كان كلا الخيارين السابقين مضادين. [19]

العلاج طويل الأمد لخفض حمض اليوريك

مثبطات أوكسيديز الزانثين هي العلاج الأساسي. يُعدّ ألوبيورينول الخيار الأول لمعظم المرضى، بمن فيهم مرضى الكلى المزمن. يبدأ العلاج بجرعة منخفضة، ثم يُزاد كل أسبوعين إلى أربعة أسابيع حتى الوصول إلى مستوى حمض اليوريك المطلوب. تكون الجرعات القصوى أعلى مما يُعتقد عادةً، وهي آمنة للاستخدام مع المراقبة المنتظمة. [20]

يُعدّ فيبوكسوستات بديلاً للمرضى الذين لا يتحملون الألوبيورينول أو غير فعّال عند تناول جرعات قصوى منه. وقد نوقشت مسألة سلامة القلب عقب تجربة CARES، التي أظهرت زيادة في معدل الوفيات عند استخدام فيبوكسوستات لدى المرضى المصابين بأمراض قلبية وعائية مُؤكدة، مما أدى إلى ظهور تحذيرات في النشرة الداخلية للعبوة. وأظهرت تجربة FAST اللاحقة عدم وجود أي تأثير أقل من الألوبيورينول في مجموعة مختارة من المرضى الذين يتمتعون بسلامة قلبية وعائية، ولكن تُفسّر هذه البيانات بحذر. ويُتخذ القرار بناءً على كل حالة على حدة، مع مراعاة ملف المخاطر. [21]

تزيد مُثبِّطات حمض اليوريك من إفراز حمض اليوريك من الكلى. يُستخدم البروبينسيد عندما تكون مثبطات أوكسيديز الزانثين غير فعّالة أو غير مُحتملة، بشرط عدم وجود حصوات كلوية وبقاء وظائف الكلى سليمة. يُقيَّد استخدام بنزبرومارون في بعض الدول بسبب خطر السمية الكبدية الشديدة. سُحِب ليسينوراد تمامًا من السوق لأسباب تجارية، وهو الآن غير متوفر. [22]

يُنصح بالعلاج الإنزيمي باستخدام بيجلوتيكاز لعدد محدود من المرضى المصابين بداء تحصُّني حاد والذين لم يُجدِ العلاج القياسي نفعًا. يُزيد الإعطاء المتزامن مع الميثوتريكسات بشكل ملحوظ من نسبة الاستجابات المُستدامة ويُقلل من تفاعلات التسريب. يجب استبعاد نقص إنزيم جلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز قبل البدء بالعلاج. [23]

الجدول 3. مثبطات أوكسيديز الزانثين: البدء، المعايرة، المخاطر الرئيسية

تحضير	البدء والمعايرة	الحد الأقصى والأهداف	إجراءات أمنية خاصة
ألوبيورينول	عادة 100 ملغ يوميا، في مرض الكلى المزمن يمكنك البدء بـ 50 ملغ؛ زيادة كل 2-4 أسابيع حتى الوصول إلى الهدف	ما يصل إلى 600-800 ملغ يوميا إذا لزم الأمر	يُنصح بفحص النمط الجيني HLA-B*58:01 لدى المرضى المعرضين لخطر مرتفع. إذا كانت النتيجة إيجابية، يُمنع استخدام الألوبيورينول. راقب ردود الفعل الجلدية. [24]
فيبوكسوستات	40 ملغ يوميا، إذا لم يكن هناك هدف، قم بزيادتها إلى 80 ملغ	تصحيح مستويات حمض البوليك	في المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية، يجب موازنة المخاطر والفوائد. يُمنع استخدامه مع الآزاثيوبرين والميركابتوبورين. [25]

الحالات السريرية الخاصة واختيار النظام العلاجي

لا يمنع مرض الكلى المزمن استخدام ألوبيورينول. بل على العكس، يبقى دواء الخط الأول بجرعة أولية منخفضة ومعايرة بطيئة. أما البروبينسيد، فهو غير فعال وقد يكون غير آمن في حال وجود انخفاض كبير في معدل الترشيح الكبيبي. [26]

في حالات أمراض القلب والأوعية الدموية، يُفضّل عادةً استخدام الألوبيورينول. في حال وجود موانع أو عدم فعالية، يُنظر في استخدام فيبوكسوستات بشكل فردي بعد مناقشة المخاطر، مع مراعاة بيانات CARES وFAST. [27]

إذا كان لديك تاريخ من حصوات حمض اليوريك، فلا يُنصح باستخدام مُحفِّزات حمض اليوريك. ولمنع تكرار الحصوات، من المهم تناول كميات كافية من السوائل، وإذا لزم الأمر، قلوية البول باستخدام السترات مع التحكم في حموضة البول. ومع ذلك، لا يُشترط القلوية الروتينية عند وصف مُحفِّزات حمض اليوريك، ولا توجد فائدة مؤكدة منها لمعظم مرضى النقرس. [28]

خلال النوبة الحادة، لا ينبغي إيقاف العلاج الخافض لحمض اليوريك. في الواقع، تسمح الإرشادات الحالية ببدء العلاج بالألوبيورينول فورًا أثناء نوبة التفاقم، شريطة توفير الحماية المضادة للالتهابات. هذا يقلل من التأخير ويُسرّع تحقيق القيم المستهدفة. [29]

الجدول 4. الاختيار السريع لنظام خفض حمض اليوريك بناءً على الحالات السريرية

الموقف	أيهما أفضل؟	ما يجب تجنبه
مرض الكلى المزمن، من المتوسط إلى الشديد	ألوبيورينول مع بداية منخفضة ومعايرة للهدف	بروبينسيد بسبب انخفاض الفعالية والمخاطر
أمراض القلب والأوعية الدموية	الوبيورينول كخيار أساسي	فيبوكسوستات بدون تقييم المخاطر الفردية
حصوات حمض اليوريك	مثبطات أوكسيديز الزانثين، نظام السوائل، القلوية حسب الإشارة	مُدرّات حمض يوريك الدم لعلاج حصوات الكلى
شكل توباسي حاد، فشل العلاج القياسي	بيجلوتيكاز مع ميثوتريكسات تحت المراقبة	التوقف غير المصرح به عن العلاج أثناء النوبات المستفزة

تفاعلات الأدوية ومراقبة السلامة

يُمنع منعًا باتًا الجمع بين فيبوكسوستات وأزاثيوبرين أو ميركابتوبورين. يؤدي تثبيط أكسيداز الزانثين إلى زيادة تركيزاتهما بشكل حاد، وقد يؤدي إلى تثبيط نخاع العظم بشدة. ويتجلى ذلك في التعليمات الحالية، وتؤكده الملاحظات السريرية. [30]

لا يُقبل استخدام ألوبيورينول وأزاثيوبرين معًا إلا في حالات خاصة، مع خفض حاد في جرعة أزاثيوبرين إلى ربع الجرعة الأصلية تقريبًا، مع مراقبة دورية للدم. لا ينبغي استخدام هذه الأنظمة العلاجية بشكل مستقل. [31]

للكولشيسين تفاعلات خطيرة مع مثبطات CYP3A4 وP-gp القوية، خاصةً لدى المرضى الذين يعانون من قصور كلوي أو كبدي. في مثل هذه الحالات، يُمنع استخدام التركيبات الدوائية بسبب خطر السمية المميتة. يُرجى دائمًا مراجعة الأدوية المصاحبة، بما في ذلك المضادات الحيوية من مجموعة الماكروليد وبعض مضادات الفيروسات. [32]

للبروبينسيد تفاعلات دوائية حركية عديدة. فهو يزيد من تركيزات العديد من المضادات الحيوية بيتا لاكتام والميثوتريكسات، وقد يفقد تأثيره المُحفِّز لحمض اليوريك لدى المرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكلى. يُمنع استخدام البروبينسيد لدى المرضى الذين يعانون من حصوات حمض اليوريك. [33]

الجدول 5. التفاعلات الدوائية الحرجة في علاج النقرس

مزيج	ما هو الخطر؟	ما يجب القيام به
فيبوكسوستات بالإضافة إلى أزاثيوبرين أو ميركابتوبورين	تثبيط نقي العظم الشديد، مضاد استطباب	لا تجمع. ابحث عن بديل. [34]
ألوبيورينول بالإضافة إلى أزاثيوبرين	زيادة حادة في السمية	لا يمكن تحقيق ذلك إلا من خلال تقليل جرعة الآزاثيوبرين إلى حوالي 25 بالمائة ومراقبة الدم بشكل متكرر في الأنظمة المتخصصة. [35]
الكولشيسين بالإضافة إلى مثبطات CYP3A4 وP-gp القوية في حالات ضعف وظائف الكلى أو الكبد	خطر السمية المميتة	تجنب الجمع، وابحث عن بديل. [36]
بروبينسيد بالإضافة إلى المضادات الحيوية بيتا لاكتام	زيادة كبيرة في تركيزات المضادات الحيوية	خذ هذا في الاعتبار عند تعديل الجرعة. استخدم بحذر في حالات ضعف وظائف الكلى. [37]

حمض يوريكوريك: مكانه في العلاج والقيود

يُعدّ البروبينسيد فعالاً لدى المرضى الذين يتمتعون بوظائف كلوية كافية وخاليين من حصوات حمض اليوريك. يُوصف كعلاج مكمّل للألوبيورينول أو كبديل في حالات عدم تحمله. يُعدّ تناول كميات كافية من السوائل ومراقبة وجود حمض اليوريك في البول أمرًا ضروريًا. [38]

يتوفر البنزبرومارون في بعض الدول، لكن استخدامه محدود بسبب خطر التسمم الكبدي الشديد الناتج عن الدواء. لذلك، مع توافر بدائل آمنة وفعالة، أصبح استخدامه أقل شيوعًا. [39]

تم سحب ليسينوراد من الإنتاج والسوق، بما في ذلك في الاتحاد الأوروبي والولايات المتحدة، لذا لم يعد خيارًا متاحًا. إذا وجدتَ أي إشارة إليه، فهذه المعلومات قديمة. [40]

في حالة حصوات حمض اليوريك المتكررة، لا تُستخدم مُثبِّطات حمض اليوريك. وبدلًا من ذلك، يُركَّز على مثبطات أكسيداز الزانثين، وتناول السوائل، وإذا لزم الأمر، قلوية البول مع ضبط الحموضة. [41]

الجدول 6. يوريكوسوريك: مقارنة

تحضير	لمن هو مناسب؟	القيود الرئيسية
بروبينسيد	الحفاظ على وظائف الكلى، لا حصوات، لم يتم الوصول إلى الهدف على الألوبيورينول	فعالية منخفضة مع انخفاض معدل الترشيح الكبيبي، وتفاعلات متعددة
بنزبرومارون	إذا كانت الخيارات الأخرى غير متاحة وتحت السيطرة	خطر السمية الكبدية والقيود التنظيمية في بعض البلدان
ليسينوراد	غير قابل للتطبيق	تم سحب الدواء من السوق

العلاج البيولوجي والعلاج الإنزيمي لمرض النقرس الشديد

يُستخدم بيغلوتيكاز، وهو إنزيم مُقسِّم لحمض اليوريك، لدى مرضى النقرس التوفي المقاوم للعلاج والذين فشلت معهم العلاجات التقليدية. يُعطى الدواء عن طريق التسريب الوريدي وفقًا لبروتوكول صارم مع إعطاء أدوية مُسبقة ومراقبة. يُعزز الميثوتريكسات المُصاحب الالتزام بالعلاج ويُقلل من خطر تفاعلات التسريب الوريدي. [42]

تُستخدم مثبطات الإنترلوكين-1 في النوبات المتكررة عندما تكون الأدوية المضادة للالتهابات القياسية غير فعالة أو غير فعالة. يُستخدم دواء كاناكونوماب في أوروبا لعلاج مرضى محددين. يتطلب وصف الدواء خبرةً وتقييمًا لنسبة الفائدة إلى المخاطر. [43]

لا تُغني هذه الطرق عن استراتيجية "العلاج المُستهدف" الأساسية، بل تُعالج الحاجة إلى حالات سريرية مُعقدة. يُعدّ الاختيار السليم للمريض ومراقبة سلامته مفتاحَي النجاح. [44]

عند التخطيط للعلاج، يجب استبعاد نقص إنزيم جلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز لمنع انحلال الدم ويجب مراقبة مستويات حمض البوليك لتقييم الاستجابة المستدامة. [45]

الجدول 7. مثبطات بيجلوتيكاز وإنترلوكين 1: متى يجب أخذها في الاعتبار

الموقف	ماذا تستخدم	ما الذي يجب التحكم فيه
النقرس التوفي المقاوم	بيجلوتيكاز، ويفضل مع الميثوتريكسات	مستويات حمض اليوريك، تفاعلات التسريب، نقص إنزيم الجلوكوز-6-فوسفات ديهيدروجينيز
نوبات متكررة مع موانع للعلاج القياسي	كاناكونوماب في مرضى مختارين	العدوى، ملف المخاطر، الفعالية

خوارزمية عملية للمعايرة والتحكم

ابدأ بتناول مثبط أكسيداز الزانثين في أسرع وقت ممكن، دون تأخير بسبب نوبة. وصف العلاج الوقائي المضاد للالتهابات فورًا. زد الجرعة كل أسبوعين إلى أربعة أسابيع حتى الوصول إلى الهدف، مع مراقبة مستوى حمض اليوريك شهريًا. بمجرد الوصول إلى الهدف، راقب مستوى حمض اليوريك مرة واحدة على الأقل سنويًا. هذه طريقة بسيطة وموثوقة للشفاء. [46]

إذا لم يتحقق المستوى المستهدف بالجرعة القصوى المسموح بها من ألوبيورينول، يُضاف حمض يوريك البول إذا لم تكن هناك حصوات وكانت وظائف الكلى سليمة، أو يُستبدل بفيبوكسوستات بعد تقييم مخاطر القلب والأوعية الدموية. في الحالات الشديدة مع وجود حصوات وفشل العلاج القياسي، يُنصح باستخدام بيجلوتيكاز. [47]

انتبه جيدًا للعوامل الوراثية الدوائية. يُنصح بإجراء اختبار HLA-B*58:01 قبل البدء بتناول ألوبيورينول لدى المرضى من أصول شرق آسيوية وأمريكية أفريقية. تُعدّ النتيجة الإيجابية حجة قوية ضد وصف الدواء. يُقلل البدء بجرعة منخفضة وزيادة الجرعة ببطء من خطر فرط الحساسية. [48]

أي تفاعلات جلدية غير طبيعية عند تناول ألوبيورينول أو فيبوكسوستات تتطلب التوقف الفوري عن العلاج والتقييم الطبي. السلامة أهم من سرعة تحقيق التأثير المطلوب. [49]

الجدول 8. أهداف ومراقبة العلاج الخافض لحمض اليوريك

المعلمة	توصية
الهدف للأغلبية	حمض البوليك أقل من 6 ملغ لكل ديسيلتر
هدف للتوف أو الهجمات المتكررة	أقل من 5 ملغ لكل ديسيلتر
تردد مراقبة المعايرة	شهريا
الوقاية من الهجمات على المدى الطويل	عادة ما تكون من 3 إلى 6 أشهر، أو أطول إذا استمرت النوبات